基于斑块侵蚀的急性冠状动脉综合征治疗新策略

阳泽文 于波

目前，缺血性心脏病仍是世界范围内发病率及死亡率最高的疾病。冠状动脉内血栓形成被认为是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的最终通路。斑块破裂长期以来被认为引起了绝大多数冠状动脉内血栓形成。但目前的证据显示，这样的看法不仅片面，还掩盖了其他能引起冠状动脉内血栓形成的病因及对应的治疗策略［1］。无论是之前针对心脏性猝死的病理学研究，还是新兴的冠状动脉腔内影像学研究，斑块侵蚀作为引起冠状动脉内血栓形成的第二大原因，其独特的病理生理学机制及针对性的治疗措施都备受研究者的关注。本文针对基于斑块侵蚀的ACS治疗策略研究新进展作一综述，以为ACS的个体化和精准化治疗提供新的思路。

1 斑块侵蚀病理学表现

在病理学上，斑块侵蚀表现为：发生于缺乏富脂质坏死核心与纤维帽断裂的动脉粥样硬化斑块的内皮剥脱及继发的血栓形成［2］。White等［3］分析了11项病理学研究结果后发现，人群中斑块侵蚀的发病率在31%左右，是引起ACS的第二大病因。

2 斑块侵蚀的发病机制

与斑块破裂不同，目前针对斑块侵蚀的发病机制研究尚浅。通常来说，斑块侵蚀好发于富含透明质酸及平滑肌细胞的动脉粥样硬化斑块，而局部血管内皮细胞的剥脱引起了血小板激活和血栓形成［4］。有研究证实，血管局部的低剪切力环境可以破坏内皮细胞的完整性，引起胶原纤维暴露，促进斑块侵蚀的发生［5］。在发生斑块侵蚀的病变部位通常会富集大量的T淋巴细胞和中性粒细胞。T淋巴细胞分泌氧自由基（主要为次氯酸），通过氧化应激反应，加速血管内皮细胞的凋亡和坏死［6］。而中性粒细胞所形成的胞外捕获网除了能进一步加剧上述氧化应激反应之外，还可以网罗大量血小板与纤维蛋白原，从而促进血栓形成［7］。此外，斑块侵蚀处被细胞外基质内富集的透明质酸高度激活的固有免疫成分Toll样受体-2也加速了内皮细胞的凋亡［8］。斑块侵蚀处富集大量高表达CD44的透明质酸，这与斑块破裂显著不同，透明质酸和CD44沿着侵蚀斑块的斑块/血栓界面共表达可促进去内皮化，导致CD44依赖性血小板黏附和随后的血栓形成，部分透明质酸对纤维蛋白聚合则起着直接的介导作用。此外，斑块侵蚀所形成的血栓以富含血小板的白血栓为主，这与斑块破裂时形成的富含红细胞的红血栓也形成了鲜明的对比［9］。上述研究提示，与斑块破裂相比，斑块侵蚀具有独特的发病机制，这为制订斑块侵蚀的个体化治疗方案提供了理论依据。

3 斑块侵蚀的人群分布特征

斑块侵蚀具有独特的人群分布特征。最近，Dai等［10］通过对822例ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者罪犯血管的光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）图像及临床资料进行分析后发现，209例（25.4%）患者发生了斑块侵蚀，564例（68.6%）患者发生了斑块破裂。多元回归分析显示，斑块侵蚀更好发于50岁以下的人群，同时这部分人群往往正在吸烟，病变狭窄程度较轻，多为单支病变，血管残余管腔面积较大，更多地靠近分支血管；同时高脂血症、高血压病、糖尿病的发病率较低。斑块侵蚀更多见于年轻患者，尤其是绝经前的女性。值得一提的是，吸烟是引起斑块侵蚀最为重要的危险因素。斑块侵蚀最常发生于左前降支的近端和近分支处。靠近分支也是斑块侵蚀的一个重要预测因子。斑块侵蚀的血栓多发生于纤维或非脂质斑块。在按性别进行分析后，正在吸烟和靠近分支这两个危险因素更多见于男性，而年龄≤50岁则对女性患者更具有预测价值［11］。该实验结果具有重要的临床意义。基于上述结论，可以预测哪一类患者更容易发生斑块侵蚀，其在男性和女性中具有独特的危险因素，进而提示我们，对于斑块侵蚀的患者，其治疗策略应有别于斑块破裂患者。

4 斑块侵蚀的临床预后

斑块侵蚀的临床预后与斑块破裂显著不同。发生斑块侵蚀的患者临床表现以急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）为主，多为单支血管病变，残余管腔面积较大，血栓负荷较小，心肌梗死面积较小，超敏肌钙蛋白及心肌酶增高的幅度亦较低，血管壁的结构也较为完整，冠状动脉介入术中无复流现象的发生率也较低，且急性心肌梗死后左心室射血分数下降较少［12-16］。Yonetsu等［17］通过对318例ACS患者（131例斑块侵蚀，141例斑块破裂，其余46例因血管腔内的大量血栓导致罪犯斑块无法被识别而排除）随访中位时间为576 d，结果发现，斑块侵蚀所致ACS患者的长期预后显著优于斑块破裂者（P=0.001）。Hu等［18］对65例置入药物洗脱支架的ACS患者进行了6个月的OCT随访后发现，与斑块破裂者相比，斑块侵蚀患者药物洗脱支架置入术后血管愈合程度较低［（2.0±4.5）%比（12.2±14.4）%，P=0.003］，覆盖于支架杆上内膜的厚度较薄［（0.05±0.02）mm比（0.12±0.08）mm，P=0.002］，内膜增生的面积也较小［（0.5±0.2）mm2比（1.2±0.9）mm2，P=0.004］。上述研究提示，斑块侵蚀患者较优的临床预后以及对支架置入的反应不佳，或许可以适应无支架置入的个体化治疗方法。

5 斑块侵蚀的在体诊断

斑块侵蚀的在体诊断是实现斑块侵蚀个体化治疗的基础。冠状动脉造影虽然长期作为冠心病诊断的“金标准”，但冠状动脉造影以及随后应用于临床的血管内超声由于分辨率有限，几乎不可能在体识别斑块侵蚀［19］。新兴的OCT则能够提供轴向10～20 μm的分辨率，被誉为“光学手术刀”。这使得医师可以在体识别冠状动脉血管壁及粥样斑块的细微结构，从而成为在体诊断斑块侵蚀的理想工具［20］。Jia等［21］首次应用OCT对斑块侵蚀进行了在体的定义。确切的斑块侵蚀定义为：血栓形成而不伴有纤维帽的破裂，同时被血栓覆盖的斑块结构清晰可见（图1）。

图 1 确切斑块侵蚀OCT及冠状动脉造影图像 A. OCT显示病变近端为纤维斑块；B～C. OCT显示病变处血栓附着于纤维斑块上方，管腔不规则，纤维帽完整；D. OCT显示病变远端为纤维斑块；E. 冠状动脉造影显示前降支中段有一处中度狭窄

可能的斑块侵蚀定义为：管腔不规则，或血栓形成但不伴有表浅的脂质核心及钙化（图2）。该定义与病理学研究取得了高度的一致性，从而证明了OCT在体诊断斑块侵蚀的优越性和可靠性。但我们仍然需要注意，OCT的分辨率尚不足以在体识别内皮细胞的剥脱，在体诊断斑块侵蚀仍属于排除性的诊断。

图 2 可能斑块侵蚀OCT及冠状动脉造影图像 A～C. OCT显示病变处残余红色血栓，血栓下方的斑块结构不清晰；D. OCT显示病变近端至远端无表浅的脂质及钙化；E. 冠状动脉造影显示前降支有一处中度狭窄

6 斑块侵蚀所致ACS 的个体化治疗策略

有研究证实，强化降三酰甘油治疗有助于预防斑块侵蚀的发生［22］。此外，降解中性粒细胞胞外捕获网药物（如脱氧核糖核酸酶）也能抑制由于斑块侵蚀所导致的血栓形成。同时，由中性粒细胞表达的CD44等受体可能与透明质酸和糖胺聚糖结合，引发斑块侵蚀，并提供潜在的治疗靶点［23-24］。

现行的《2018欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会心肌血运重建指南》［25］对急性心肌梗死的患者仅仅根据心电图的表现进行分类，并且都推荐早期行经皮冠状动脉介入治疗以获得早期心肌再灌注及血运重建。然而，伴随着OCT的大规模临床应用，在体识别斑块侵蚀成为可能。基于斑块侵蚀独特的病理生理学机制，斑块侵蚀的患者或许可以避免支架置入及支架置入所带来的近期和远期并发症，如支架内再狭窄、支架内血栓形成等。Jia等［26］开展了一项单中心、非对照、前瞻性的研究，纳入罪犯斑块为斑块侵蚀且冠状动脉造影狭窄程度≤70%的60例ACS患者，在通过血栓抽吸恢复心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级Ⅲ级后，应用强化抗栓治疗：（1）低分子肝素1 mg/kg，每12 h 1次皮下注射，连续应用3 d；（2）阿司匹林100 mg、每日1次+替格瑞洛90 mg、每日2次，术后规律口服1年，而没有置入支架。在1个月随访时，47例（78.3%）患者达到了预期的主要终点，即血栓的体积缩小≥50%，其中22例患者的血栓在1个月时完全消失。血栓体积从3.7 cm3减小至0.2 cm3；最小流量面积从1.7 mm2增加至2.1 mm2。除2例患者发生消化道大出血死亡外，其余的患者均没有发生主要不良心血管事件。而在之后发表的EROSION研究［27］1年随访结果显示，在53例完成随访的患者中，49例在1年时接受了OCT检查。患者的残余血栓体积进一步下降至0.1 mm3，46.9%患者在1年随访时血栓完全消失，最小有效流量面积仍旧维持于2.1 mm2。在53例患者中，49例（92.5%）患者在1年随访时未发生不良心血管事件。上述试验证实，对于斑块侵蚀的患者进行单纯抗栓治疗具有可靠的安全性和有效性。基于此，最近发表的《欧洲腔内影像临床应用专家共识》首次推荐对非阻塞性斑块侵蚀所导致的ACS患者行药物保守治疗［28］。这有力地冲击了ACS患者介入治疗“一刀切”的现状。但上述实验缺乏对照组，其远期疗效仍需大规模随机对照试验加以证实。

7 结语与展望

综上所述，斑块侵蚀具有独特的病理学特征及发病机制，药物治疗而非支架置入能够为斑块侵蚀患者提供最佳治疗。但这一结果需要更大规模、随机对照试验来进一步确认，并评估长期效果。正如哈佛大学著名心血管病学家Crea等［29］所言：“为了在ACS的管理方面取得进展，我们应该努力采用更加个性化的治疗方法，基于ACS的各种病理生理学机制，而不是单纯依靠心电图。”斑块侵蚀作为引起ACS的第二大病因，如果能针对这部分患者进行针对性及个体化的治疗，不仅可以带来可观的卫生经济学效益，而且有助于ACS的诊疗向个体化、精准化的方向发展，从而对心血管疾病的诊疗产生深远的影响［30］。