高频重复经颅磁刺激在脑卒中后注意障碍患者中的临床研究

马喆喆，巩尊科，b，温炜婷，姚睿，王聪，苏彩霞，陈姣姣，王世雁

脑卒中是世界上常见的脑血管疾病，中国每年新发病例超过200 万［1］。患者常遗留有不同程度的言语、运动、吞咽及感觉障碍，3 个月内认知障碍发生率高达56.6%［2］。注意是完成认知加工的基础［3］，卒中后注意障碍患者往往难以集中注意力或转移目标，不能有效处理康复治疗中的指令信息，因此延缓了整体康复进程。目前常用的认知训练有常规注意力训练、计算机辅助训练、虚拟情景及音乐疗法等［3］。重复经颅磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）是一种无痛、无创的皮质神经元刺激方法，低频（≤1Hz）rTMS 导致局部区域神经元放电的抑制，高频（＞1Hz）rTMS 可导致刺激线圈下的神经元去极化，使大脑皮质兴奋性增加［4］。rTMS 已用于脑损伤后认知障碍、帕金森痴呆、注意缺陷多动障碍等疾病的康复治疗［5］，但对卒中后注意障碍的临床研究较少。本研究拟探讨高频rTMS 治疗卒中后注意障碍的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月～2019年7月期间在我院康复科治疗的60 例脑卒中注意障碍患者作为研究对象。纳入标准：符合2017年《卒中后认知障碍管理专家共识》中PSCI 的诊断标准［6］。首次卒中后2周以上，6 个月以内，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分＜26 分，且数字正背≤5 个和/或数字倒背≤4 个［7］；年龄40～80 岁，头部CT 或MRI 显示脑卒中；无精神科疾病以及视觉、听觉障碍，有能力且愿意接受神经心理学测试；本研究通过徐州医科大学徐州临床学院伦理委员会的批准。排除标准：有脑血管病以外的脑部疾病史，如脑外伤、慢性硬膜下血肿、脑部感染等；有意识障碍、神经系统变性疾病、重度神经功能缺损者；因AD、帕金森病、路易体痴呆等造成的认知功能损害者；因听力、视力、语言能力损害不能完成量表测试者；有颅内金属植入物、心脏起搏器或颅骨缺损者；有个人或家族癫痫病史、精神病史者；未签署知情同意书。患者随机分为2 组各30 例，2 组患者在性别、年龄、教育程度、损伤类型及病程等方面比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

1.2 方法 2 组患者均遵医嘱行降压降糖等药物治疗，常规康复治疗主要包括：①偏瘫肢体运动训练，如良肢位摆放、主被动关节活动等；②作业治疗如日常生活活动训练；③物理疗法；④认知功能训练包括注意力、执行功能、计算力、定向障碍、思维障碍、记忆力、知觉障碍训练。以上4 项康复治疗每日各治疗1次，每次40min，每周5 次，持续4 周。观察组采用高频rTMS 治疗：采用英国Magstim 公司的Rapid2 经颅磁刺激器，“8”字形线圈，线圈与头皮成切面，刺激线圈的中央部位紧贴头皮，刺激部位为患侧前额叶区，依据国际EEG10/20 系统定位为F3 或F4 点。首次治疗时测定患者的皮质静息运动阈值。刺激频率为10Hz，刺激强度为80% 运动阈值，刺激时间为3s，间歇期27s，每次总时20min，每天1 次，每周5 次，共治疗4 周。对照组采用rTMS 假刺激，线圈与颅骨成90°，且刺激器在开始刺激15s 后自动中断，其余参数设置同实验组，这使患者可以听到机器的声音，但线圈不会在大脑皮质产生有效的磁场。单盲设计：不告知患者接受何种刺激，2 组患者均不知道刺激器15s 后是否停止。

1.3 评定标准 ①蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）［8］：共30 分，≥26 分为正常。受教育年限≤12年者，总分增加1 分。分值越高表明患者认知功能越好。②数字广度测试（Digital Span Test，DST）［9］：检查者说出一组数字，让被检者正向和逆向复述，能正确复述出的数字最高位数为该被检者的复述数字距。测验从2 位数开始，检查者以1 位数/秒的速度说出一串数字，每一水平最多允许2 次检测，通过可晋级下一水平测试，2 次测试均没通过则结束测试。评估注意的广度。③字母删除测验［10］：每行有18 个需划销的字母，随机地分散在每行52 个字母中，共6 行，要求被试者尽快地把“B”和“D”划掉。统计正确删除数、错误删除数和总用时。评估注意的持久性。④符号-数字模式测验（Symbol-Digit Modalities Test，SDMT）［11］：要求被试将印刷好的符号转化为数字，可书写或口头回答。共有110 个符号，观察90s 内被试者能填出或说出多少个数字，每个正确的数字得1 分。测试分别注意和注意的转移能力。⑤事件相关电位P300（Event Related Potential-P300）［12］：采用上海诺诚电气有限公司生产的脑电生理仪，刺激采用纯音“Oddball”诱发模式。中央区放置记录电极，前额中央接地线，参考电极置于两耳垂，电极与皮肤之间的电阻＜5Ω。刺激为两种声调，其中75%为非靶刺激，25%为靶刺激，无规律交替出现。靶刺激声频为2000Hz，强度为100dB，叠加50 次。测试时患者需在安静、黑暗的环境中通过耳机收听声音，保持头脑清醒及集中注意力。测试前向患者说明目的及要求，要求其心算出高赫兹但数目较少的声音，记录P300 的潜伏期及波幅。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0 软件进行统计处理，正态分布的计量资料以±s 表示，组间计量资料的比较采用独立样本t 检验，组内计量数据比较采用配对样本t 检验。当数据非正态分布时，使用非参数检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

表1 2 组患者一般资料情况比较

2 结果

2.1 神经心理学量表指标比较 治疗后，2 组患者MoCA、SDMT、DST、正确删除数评分均较治疗前明显提高，差异均具有统计学意义（P＜0.01）；观察组上述评分比对照组提高明显（P＜0.05），见表2～4。

2.2 P300 的比较 治 疗4 周后，2 组P300 潜伏期较前明显缩短，P300 波幅明显增高，差异均有统计学意义（P＜0.01）；观察组比对照组P300 潜伏期缩短明显，波幅增高明显，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表5。2 组患者在治疗中及治疗后均未出现明显的不良反应。

表2 2 组治疗前后MoCA、SDMT 评分比较 分，±s

表2 2 组治疗前后MoCA、SDMT 评分比较 分，±s

与治疗前比较，aP＜0.01；与对照组比较，bP＜0.05

组别MoCA治疗前治疗后SDMT治疗前治疗后观察组(n=30)对照组(n=30)10.60±4.93 17.33±6.40ab 8.80±5.60 20.80±7.94ab 10.87±6.14 14.80±7.12a 10.90±7.84 16.23±8.67a

表3 2 组治疗前后数字广度比较 分，±s

表3 2 组治疗前后数字广度比较 分，±s

与治疗前比较，aP＜0.01；与对照组比较，bP＜0.05

组别正向DST治疗前治疗后逆向DST治疗前治疗后观察组(n=30)对照组(n=30)3.17±1.05 6.17±0.91ab 2.43±0.50 3.97±0.85ab 3.47±1.07 4.47±1.22a 2.47±0.63 3.27±0.94a

表4 2 组治疗前后字母删除试验比较 ±s

表4 2 组治疗前后字母删除试验比较 ±s

与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别观察组(n=30)时间（分）正确删除数（个）错误删除数（个）总用时（s）治疗前74.60±16.86 19.17±10.99 345.60±54.20治疗后99.80±6.32ab 5.97±6.09ab 303.76±57.15a对照组(n=30)治疗前82.33±18.64 18.67±14.78 331.41±51.72 313.71±55.28a 治疗后90.83±15.55a 11.33±13.01a

表5 2 组治疗前后P300 比较 ±s

表5 2 组治疗前后P300 比较 ±s

与治疗前比较，aP＜0.01；与对照组比较，bP＜0.05

组别潜伏期（ms）治疗前治疗后波幅（uV）治疗前治疗后观察组(n=30)对照组(n=30)364.60±28.97 318.76±27.87ab 4.91±3.49 12.33±5.26ab 360.87±29.25 336.91±40.07a 5.99±3.12 9.49±3.02a

3 讨论

卒中后认知障碍是指在脑卒中事件后6 个月内出现、达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，可出现执行、记忆、注意力、定向和思维损害。注意障碍患者对信息的输入、输出能力降低，不能排除外界刺激的干扰，进一步影响其运动、言语功能的恢复。因此采取有效的治疗手段，提高患者的注意力，可以进一步改善患者的日常生活能力，减轻家庭和社会的负担。

本研究运用高频rTMS 联合常规认知康复治疗卒中后注意障碍患者，结果显示，治疗4 周后2 组患者的MoCA 评分较治疗前明显提高，说明常规认知康复训练可以改善患者的认知功能，且观察组优于对照组，进一步说明高频rTMS 可以提高卒中后认知障碍患者的认知水平，这与孙瑞等［13］、郑洁等［14］相关研究一致。治疗后2 组患者SDMT、DST、字母正确删除数等测试成绩均高于治疗前，观察组成绩优于对照组，说明高频rTMS 可以改善患者的转换性注意力、注意广度、集中注意力和注意的持久性。Rektorova 等［15］使用高频rTMS 对脑卒中后认知障碍患者进行治疗后，患者的DST 评分明显提高，与我们的研究结果一致。

研究表明，在Oddball 模式刺激下，呈现在250～500 ms 潜伏期之间的事件相关电位P300 与注意力相关［16］。相关理论认为，P300 的潜伏期是评价大脑应对靶刺激时神经传导速度的指标，可反映认知功能效率，对任务加工需求和认知能力特别敏感。波幅反映了大脑感受传入刺激信息时投入资源的多少［17］。本研究中，我们采用P300 评定卒中后注意障碍患者，结果发现治疗后2 组患者P300 的潜伏期均较前明显缩短，波幅较前增高，且观察组比对照组的P300 变化更为显著，均具有统计学意义。脑卒中后，患者受损区域皮质神经元萎缩，功能网络兴奋性降低，进而导致了神经功能网络的失活，部分患者表现为注意等认知的损伤。高频rTMS 将磁信号以重复的形式施加在皮质上，对大脑皮层表面区域的神经元施加刺激，可主动启动神经元中的动作电位和/或改变神经兴奋性水平，不仅影响目标皮层区域和功能相互连接部位的脑功能，还可实现皮质功能的区域重建。高频rTMS 治疗后，观察组有关处理相关输入信息的中枢神经活动数目增加，参与加工的神经元激活数量增多，大脑觉察和处理信息的反应速度提高，且有效资源动员程度增加，进而改善了患者的注意能力，这可能是高频rTMS 改善注意功能的神经电生理机制之一。目前临床上一般使用神经心理学量表评定注意功能，Lai 等［18］研究发现P300 潜伏期反映认知功能减退比神经心理测验量表更敏感，结合本研究结果表明P300 可能是神经电活动的敏感标记，可作为评价注意功能的客观电生理指标。

神经影像学及解剖学证实大脑具有可塑性，通过重组、连接机制来代偿损伤区域的功能［19］。Posner［20］曾提出了3 种注意网络，警觉网络主要在脑干觉醒系统以及与持续警惕有关的右半球系统；主要分布于顶叶皮层和颞上回的定向系统和位于正中额叶/前扣带皮层的执行系统。影像学表明三大网络之间既独立又相互作用［21］，是动态的控制过程。因脑前额叶与中枢及其他部位有非常广泛的神经联系，接受和综合由脑的各部位传入的、来自机体内外的各种信息，并能及时组织大脑传出冲动，保证中枢神经系统整体的协同［22］，因此我们选择前额叶作为刺激位点。本研究结果表明高频rTMS 对注意功能有改善作用，机制可能是高频rTMS 调节了额叶与其他脑区域的功能连接，进一步影响脑注意网络，实现了皮质功能区域性重建及网络平衡，进而改善了患者的注意功能。

综上所述，本研究采用了随机化、单盲、假对照的研究方法，一定程度上有安慰剂对照作用。研究表明高频rTMS 可有效改善卒中后注意障碍患者的注意功能，事件相关电位P300 可作为反映其注意功能受损的神经电生理指标。本研究为注意障碍的评定及治疗提供了新思路，但未对患者脑损伤部位进行细致划分，且治疗时间较短，未来应增大样本量，对高频rTMS 治疗注意障碍患者的远期疗效进行观察随访。