非酒精性脂肪肝患者合并2型糖尿病的危险因素分析

唐东旭 黄钟鸣 栾雨婷

[摘要] 目的 探討非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的临床特征及其相关危险因素。 方法 选取我院门诊2015年12月～2018年12月NAFLD 188例患者作为研究对象;采用分组依据：188例NAFLD按照是否合并T2DM分为两组：NAFLD合并T2DM组102例，单纯NAFLD组86例。比较两组患者的体质量指数（Body mass index，BMI）、空腹血糖（Glucose， GLU）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）、血脂指标、肝功能及肾功能等相关指标，以Logistic回归分析NAFLD合并T2DM的相关危险因素。 结果 NAFLD合并T2DM组患者尿酸（uric acid，UA）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-Glutamyltransferase，GGT）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-C，LDL-C）、GLU及HbAlc等各指标均较单纯NAFLD组升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-C，HDL-C）较单纯NAFLD组降低，差异有统计学意义（P<0.05）。以NAFLD是否合并T2DM为因变量，以UA、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GLU及HbAlc为自变量，Logistic回归分析结果提示：TG（β=5.693，OR=2.826E5，95%CI=1.749E4～5.312E6）、UA（β=10.641，OR=4.581E7，95%CI=2.106E6～6.539E10）、GGT（β=6.487，OR=3.124E6，95%CI=1.346E4～1.248E8）是NAFLD患者罹患、合并T2DM的独立危险因素。 结论 NAFLD合并T2DM在临床上呈现出更严重的肝脏炎症、血脂升高及代谢紊乱。UA、GGT、TG可能是NAFLD合并T2DM的危险因素。

[关键词] 非酒精性脂肪肝;2型糖尿病;危险因素;γ-谷氨酰转移酶;尿酸;甘油三酯

[Abstract] Objective To investigate the clinical features and related risk factors of patients with non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD） complicated with type 2 diabetes mellitus（T2DM）. Methods A total of 188 patients with NAFLD in the outpatient clinic from December 2015 to December 2018 were enrolled in our hospital. 188 patients with NAFLD were divided into  two groups according to whether they combined with T2DM including NAFLD combined with T2DM（n=102） and NAFLD group（n=86）. The body mass index（BMI），fasting glucose（GLU），glycosylated hemoglobin（HbAlc）， blood lipid index， liver function and renal function of two groups were compared. Logistic regression was used to analyze the risk factors associated with NAFLD combined with T2DM. Results The levels of uric acid （UA）， gamma-Glutamyltransferase （GGT）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein-C（LDL-C）， BMI， GLU， and HbAlc in patients of NAFLD combined with T2DM group were higher than those in the NAFLD group（P<0.05）. High-density lipoprotein cholesterol（HDL-C） in NAFLD combined with T2DM group was lower than that of the NAFLD group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Whether NAFLD combined with T2DM as a dependent variable， UA， GGT， TC， TG， HDL-C， LDL-C， GLU， and HbAlc were independent variables. Logistic regression analysis indicated that TG （β=5.693， OR=2.826E5， 95%CI=1.749E4-5.312E6）， UA（β=10.6041， OR=4.581E7， 95% CI=2.106E6-6.539E10）， GGT（β=6.487， OR=3.124E6， 95%CI=1.346 E4-1.248E8） were independent risk factor for NAFLD patients combined with T2DM. Conclusion Patients with NAFLD combined with T2DM have clinically more severe liver inflammation， elevated blood lipids and metabolic disorders. UA， GGT， and TG may be risk factors for NAFLD combined with T2DM.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver; Type 2 diabetes; Risk factors; γ-glutamyltransferase; Uric acid; Triglyceride

近年来，随着人们物质生活水平的提高及膳食结构变化，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在全球发病率明显上升，而 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并 NAFLD在上海地区居民中的发病率也呈现逐年上升[1]。NAFLD的病因可能与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及遗传易感密切相关。在临床病理上，NAFLD表现为以肝细胞脂肪变和脂质蓄积为特征[2]。NAFLD的发病机制目前还不十分清楚，“二次打击”是目前已知的主要机制;初次打击主要指胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱所导致的肝细胞脂质沉积，形成单纯性脂肪肝，二次打击主要指各种原因所致的氧化应激及脂质过氧化损伤，引起非酒精性脂肪肝炎，进展为脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化[2]。约80%的T2DM 患者合并脂肪肝，同时约45% NAFLD患者患有糖尿病[3]。NAFLD是T2DM临床上较常见的并发症，主要发病机制包括：①脂肪酸代谢紊乱;②脂肪酸介导的氧化应激反应;③高胰岛素促进肝细胞内炎症反应、肝星状细胞增生;④高血糖诱使载脂蛋白糖基化;⑤糖尿病导致的严重营养不良[3]。T2DM合并NAFLD，少部分可发展为非酒精性肝炎甚至肝硬化[3]。本研究旨在探讨NAFLD合并T2DM的相关危险因素，为临床诊治和预防NAFLD合并T2DM提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例均来源于上海市第七人民医院2015年12月～2018年12月门诊的NAFLD患者，共188例。诊断标准：NAFLD参照中华医学会肝脏病学分会制定的“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南”[2]。T2DM诊断参照《中国2型糖尿病防治指南》[3]。分组依据：188例NAFLD按照是否合并T2DM分为两组：NAFLD合并T2DM组102例，单纯NAFLD组86例。NAFLD合并T2DM组纳入标准：①符合NAFLD诊断标准;②符合T2DM诊断标准。NAFLD合并T2DM组排除标准：①合并病毒性肝炎。②合并药物性肝病、全胃肠外营养等可能导致脂肪肝的特定疾病。单纯NAFLD组纳入标准：①符合NAFLD诊断标准。单纯NAFDL组排除标准：①合并T2DM。②合并病毒性肝炎。③合并药物性肝病、全胃肠外营养等可能导致脂肪肝的特定疾病。本研究已经医院医学伦理委员会批准，参与研究者均已签署知情同意书。

1.2 观察指标及评价标准

本研究对两组患者的体质量指数（body mass index，BMI）、空腹血糖（Glucose，GLU）、糖化血红蛋白（HbAlc）、血脂指标、肝功能及肾功能等相关指标进行比较分析。①测量患者的体质量和身高，计算两组患者的体质量指数（BMI）。②检测两组空腹血糖（GLU）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）。③两组患者血脂的检测，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-C，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-C，LDL-C）。④肝功能检测包括：天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）。⑤肾功能指标检测包括：肌酐（serum creatinine，SCR）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），以上生化检测指标均采用Beckman全自动生化分析仪检测（仪器型号LX-20，购自美国贝克曼库尔克公司，试剂购自上海华臣生物公司）。两组肝脏B超的变化：按照肝实质回声、肝内血管走行将检查结果分成轻度、中度及重度3个级别进行评价。轻度：肝脏形态上表现为肝脏形态稍增大，实质呈微细致密的散射光点，肝内动静脉血管、肝胆管等结构显示不佳;中度：肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减，同时具有轻度脂肪肝B超表现;重度：肝实质呈波浪起伏曲线之表面声像，肝内动静脉血管、肝胆管等结构均模糊不清[2]。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析处理，计量资料采用独立样本t检验;计数资料比较采用χ2检验，差异有统计学意义的指标采用Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及临床特征的比较分析

NAFLD病例，共188例。其中男122例，占 66.4%;女66例，占33.6%;年龄26～79岁，平均（58.3±20.9）岁。其中NAFLD合并T2DM组102例，男性66例，女性36例;单纯NAFLD组86例，男性56例，女性30例。两组病例在性别、年龄等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。

本研究将NAFLD合并T2DM组患者与单纯NAFLD组患者进行对比分析;发现NAFLD合并T2DM組患者的UA、GGT、TC、TG、LDL-C、GLU及HbAlc等各指标均较单纯NAFLD组升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;NAFLD合并T2DM组患者的HDL-C较单纯NAFLD组降低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的ALT、AST、BMI、SCR、BUN等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 NAFLD合并T2DM的相关危险因素分析

以NAFLD是否合并T2DM为因变量，以UA、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GLU、及HbAlc为自变量，Logistic回归分析显示：UA、GGT、TG是NAFLD合并T2DM的独立危险因素，见表2。

3 讨论

NAFLD的疾病谱包括单纯性脂肪肝和由其演变的非酒精性脂肪性肝炎及其相关的肝硬化。NAFLD与T2DM关系密切，有可能是一个病理因素的两种临床表现形式，也有可能是相互促进的互动式病理危险因素[4，5]。T2DM的长期高血糖状态，使患者体内未吸收的葡萄糖在肝脏内转化成肝糖原，过多的肝糖原在肝脏内储存，转化成脂肪储存于肝细胞内，导致肝细胞的炎症，进而引起NAFLD[6，7]。

糖尿病与非酒精性脂肪肝存在双向互动关系。糖尿病患者如果存在胰岛素抵抗，将出现胰岛素对脂肪分解抑制作用的降低，使得游离脂肪酸的释出增加，进一步出现肝细胞摄取并合成TG的加速;同时由于脂蛋白脂酶的活性减弱，TG分解的减少，一旦TG的形成超过肝脏对TG的转运能力，在临床上即表现为肝脏脂肪堆积，形成脂肪肝。肝脏脂肪的蓄积，进一步影响糖脂代谢从而形成恶性循环[4-8]。有研究显示，约10%～15%的患者从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化、肝癌或肝功能衰竭，脂肪肝也可诱发或加重胰岛素抵抗[9]。同时研究结果表明：糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖三者与非酒精性脂肪肝密切相关;2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝，罹患肝细胞癌的风险更高[9-11]。

本研究中，笔者将NAFLD合并T2DM组患者与单纯NAFLD组患者进行对比分析;发现NAFLD合并T2DM组患者的UA、GGT、TC、TG、LDL-C、GLU及HbAlc等各指标均较单纯NAFLD组升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;NAFLD合并T2DM组患者的HDL-C较单纯NAFLD组降低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的ALT、AST、BMI、SCR、BUN等指标的比较，差异无统计学意义（P>0.05）。此研究结果与延华等[12]研究一致，但其研究对象仅限于老年组患者;陈冯梅等[13]也发现：血压、血糖水平是脂肪肝患病的危险因素之一，而血脂紊乱也在其中起着很重要的作用;但其研究指标仅限于对NAFLD合并T2DM患者血糖水平变化的分析，而未纳入患者肝脏炎症指标动态变化分析。在本研究中，通过对两组患者的BMI、GLU、HbAlc、血脂指标、肝功能及肾功能等相关指标的分析，证明NAFLD合并T2DM的患者伴有更严重的肝脏炎症、血脂升高及代谢紊乱及更严重的IR。

罗斌等[14]发现：饮酒是糖尿病患者发生脂肪肝的危险因素，但其研究方法仅限于对患者生活方式等的研究，未纳入患者生化等指标分析。王百灵等[15]研究发现：UA升高是T2DM合并NAFLD的独立危险因素，且与胰岛素抵抗呈正相关，控制UA水平和改善胰岛素抵抗有助于延缓T2DM及NAFLD;但研究样本量有限。另有学者[16]对老年T2DM住院患者，将其分为单纯T2DM组以及T2DM合并NAFLD组，通过Logistic回归分析显示BMI、血脂异常和代谢综合征是T2DM合并NAFLD的独立危险因素。与以上研究不同的是，本研究对NAFLD合并T2DM的相关危险因素进行了分析，影响因素包括UA、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GLU及HbAlc;本研究结果发现：UA、GGT、TG是NAFLD合并T2DM的独立危险因素。本研究提示：对于单纯NAFLD的患者，积极预防、定期筛查，控制患者的UA、GGT及TG水平，可以预防单纯NAFLD的患者合并T2DM的风险。

综上所述，本研究证明NAFLD合并T2DM组的UA、GGT、TC、TG、LDL-C、GLU及HbAlc均较单纯NAFLD组升高，HDL-C较单纯NAFLD组降低。Logistic回归分析显示：TG、UA、GGT有可能是NAFLD患者罹患、合并T2DM的危险因素，T2DM、NAFLD和UA通过IR相互关联，彼此加重及加速疾病的进展。

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（收稿日期：2019-10-08）