清火滴丸的制备工艺研究

武 倩 王 静 周亚丹 刘天琪 刘喜纲

河北省中药研究与开发重点实验室,承德医学院中药研究所，河北 承德 067000

清火片由大青叶、大黄、石膏、薄荷脑4味药物组成[1]，具有清热泻火、通便之功效，临床常用于治疗咽喉肿痛，牙痛，头目眩晕，口鼻生疮，风火目赤，大便不通[2]。部颁标准中的制备工艺为：将大青叶提取得到浸膏，再与大黄、石膏粉混匀，干燥后，粉碎成细粉，制粒、压片即得。文献报道按照此工艺制备得到的颗粒较硬，尾料较多，收率较低，制备的片剂片面斑点较多，崩解时限较长[3]，同时存在服用量大，每次6片，影响其临床疗效和患者顺应性。将其进行剂型改进滴丸具有起效快，制备工艺简单，易于控制等优点[4-5]。

制备滴丸时，需要将药物提取精制得到有效成分或有效部位，使制备的滴丸成分明确，质量易于控制。清火片处方中量最大的是大青叶，其次是大黄，石膏和薄荷油量较少，本研究拟将清火片中大黄和大青叶提取后，与其余药物混合加入基质，制备清火滴丸后，达到减少服用量，崩解、快速起效的目的。将药物制备成滴丸后，携带方便，稳定性提高。文章以聚乙二醇为基质，以丸重差异、溶解时限和圆整度为指标，在单因素考察的基础上，采用正交设计优化制备工艺，为清火滴丸的研究提供依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器 DWJ-2000S5多功能滴丸实验机(烟台百药泰中药科技有限公司)；LGL-22D型冷冻干燥机(北京四环科学仪器厂有限公司)；JA2003电子天平(上海精科天平)；SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵(巩义市予华仪器有限责任公司)；N-1100型旋转蒸发仪(上海爱郎仪器有限公司)；ZBS-6B智能崩解试验仪(天津大学无线电厂)；ZDHW调温电热套(北京中兴伟业仪器有限公司)；LGL-22D型冷冻干燥机(北京四环科学仪器厂有限公司)

1.2 材料 大青叶、大黄、石膏、薄荷脑购自同仁堂；聚乙二醇-6000(PEG-6000，天津市佳兴化工玻璃仪器工贸有限公司)；DY-201-100硅油(药用级，山东大易化工有限公司)

2 方法与结果

2.1 药物提取物的制备 将大黄药材用10倍量的30%乙醇浸泡，加热回流提取3次，第1次1h，第2、3次分别为0.5 h，将提取液合并，减压回收乙醇，得到浓缩液。将浓缩液用4% NaOH调pH到10，按照一定的流速过处理好的阴离子交换树脂柱，用去蒸馏水洗至流出液呈中性，再用2 mol/L的盐酸酸化，用10倍量体积的95%乙醇洗脱，回收乙醇，将析出的沉淀过滤，50℃以下干燥，得黄棕色粉末[6]。主要含有五种大黄蒽醌，含量为54.3%，出膏率为0.8%。

将大青叶加水煎煮2次，第1次14倍量水提取2 h，第2次12倍量水提取1 h，合并煎液并浓缩。加入约3倍量的95%乙醇，使药液中的乙醇含量达到70%，放置12～24 h，滤过。滤液减压回收乙醇，冷藏4～8 h后滤除析出的沉淀。将滤液冷冻干燥得棕褐色粉末。每40 g出膏约6 g，出膏率为15%。

按照处方剂量比例称取大青叶400 g，大黄100 g，石膏50 g，薄荷脑0.65 g比例混合得到混合提取物。

2.2 清火滴丸的制备工艺[7-8]

2.2.1 主药与基质的配比 实验选用PEG-6000为基质，将药物与基质按照不同的比例混合制备滴丸，其他条件固定(冷凝液8℃，滴距15 cm，油浴温度80℃，滴速15 d/min)，以滴丸的圆整度、溶散时限作为考察指标，采用5分评分制[9](按圆整度好坏，由不圆至圆整分别记为1～5分)。由表1可知，随着药物与基质比例的增加，载药量减少，溶散时限逐渐增加。通过对比圆整度发现，不同基质比的滴丸差异不大。基质比为1∶3时圆整度稍差，考虑到载药量和服用量的问题，选择药物与基质配比为1∶4。

表1 主药与基质配比对滴丸质量的影响

2.2.2 滴速 滴速是影响滴丸成型的因素。因实验中药液较粘稠，在滴丸剂选择最大滴速为25d/min时产生粘连现象。因此选择10，15，20d/min滴速，固定其他条件，以圆整度、溶解时限为评价指标，制备滴丸。由表2可知，滴速在15d/min时滴丸的圆整度最佳；滴速在20d/min时，溶解时限最短，可能是因为直径较小，崩解较快，但由于圆整度较差，因此选择15d/min。

表2 滴速对滴丸质量的影响

2.2.3 滴距 滴距主要影响滴丸的圆整度。选择3个水平10、15、20 cm, 固定其他条件，以圆整度为评价指标。由表3可知，滴距在15 cm时，滴丸的圆整度最佳。

表3 滴距对滴丸质量的影响

2.2.4 冷凝液温度 冷凝液温度会影响滴丸的成型和圆整度。选择3个水平5、8、10℃,固定其他条件，以圆整度和溶散时限为评价指标。由表4可知，当冷凝温度为8℃时，溶散时限和圆整度均为最佳。

表4 冷凝液温度对滴丸质量的影响

2.3 滴丸制备工艺的正交试验优化[10-11]

2.3.1 因素水平确定 在单因素考察的基础上，选取对滴丸成型影响较大的3个因素：主药与基质比(A)、滴距(B)、滴速(C)，每个因素取3个水平，利用L9(34)进行正交设计。见表5。

表5 因素与水平

2.3.2 正交实验设计 采用正交实验对滴丸的工艺进一步优化，以溶散时限(Y1)、重量差异(Y2)、圆整度(Y3)为评价指标，采用综合评分法来评价滴丸的质量，综合评分公式如下。

综合评分=100×Y1min/Y1i×0.6+100×Y2min/Y2i×0.2+100×Y3i/Y3max×0.2

表6 正交设计实验结果

注：D为误差项

表7 方差分析表

由表6、7正交实验结果可知，影响清火滴丸成型的主要因素是主药与基质的配比，对滴丸的质量有显著性影响。各因素对滴丸质量的影响大小顺序为A>B>C，其中A影响最显著。因此确定其最佳工艺为A2B3C3, 即当药物与基质比例为1∶4，滴距为20 cm，滴速为20 d/min时，制备的滴丸质量外观良好，圆整度、丸重差异、溶散时限最优。

2.4 工艺验证[12]按上述最佳工艺条件制备3批滴丸，对其溶散时限，丸重差异，圆整度进行评价测定，结果如图8显示，各项均符合2015年《中国药典》第四部的规定，说明此工艺重现性良好，可行。

表8 滴丸制备工艺验证实验

3 讨论

针对清火片崩解慢，起效慢等缺点，将清火片改变剂型制备成滴丸。影响滴丸质量的因素有主药、基质、药物与基质比例、滴径、滴速、滴距等因素相互影响，综合考虑，才可保证滴丸的成型工艺。其中在药物的提取方面，采用水提取大青叶时所得的提取物较多，出膏率大，提取物与基质混合不均匀，影响滴丸的质量。为了减少出膏率，采用水提醇沉法对大青叶精制，减少出膏率，提高载药量。干燥方面，干燥提取物时采用热烘干法，但由于提取液中含糖量较高，易造成干燥时间长，脱水不完全等问题。且将干燥物研磨成细粉时，与空气接触时间长，粉末易吸收空气中水分结块，使其不能均匀的分散在基质中，影响下一步滴丸的制备。故将药材提取物冷冻干燥，并放置于干燥器内，防止结块。

本实验以溶散时限，丸重差异，圆整度为评价指标，单因素考察滴速、滴距、冷凝液的温度、药物与基质配比等影响滴丸成型的因素，并采用正交设计实验和综合评分法，全面评价滴丸的成型情况。以PEG-6000为基质，药物与基质比例为1∶4，滴距为20 cm，滴速为20 d/min，冷凝温度为8℃。滴丸溶散时限，丸重差异，圆整度均符合《中国药典》(2015版)的要求。该制备工艺简单、稳定、有效，可以用于清火滴丸的制备。实验通过将清火片改为清火滴丸，解决了清火片存在的崩解慢等问题，并提高了药物的溶出速度和生物利用度。