抑郁症“脑郁”病机探讨及应用

蔺晓源　孟盼　龙红萍　韩远山　胡国恒　王宇红

摘要：抑郁症属中医学“郁证”范畴，病始在肝，与脑相关。本文基于抑郁症“肝郁气滞”基本病机和“脑失神明”的病机关键，立足“肝脑相关”，提出“脑郁”病机理论，并通过对原发性抑郁症、糖尿病并发抑郁症、乳腺癌并发抑郁症、卒中后抑郁和焦虑性抑郁症中医病机特点及治法方药的系统性研究，体现抑郁症“脑郁”病机理论的合理性，为抑郁症辨证论治提供新的思路。

关键词：抑郁症;肝郁气滞;脑失神明;肝脑相关;脑郁

中图分類号：R277.794    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2020）03-0010-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201811239

Discussion and Application on Pathogenesis of “Brain Depression” of Depression

LIN Xiaoyuan1，2， MENG Pan3， LONG Hongping1， HAN Yuanshan1， HU Guoheng1， WANG Yuhong2，3

1. The First Hospital Affiliated to Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China; 2. Domestic First Class Construction Discipline of Chinese Medicine in Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China; 3. Hunan University of Chinese Medicine， Breeding Base of Key Laboratory of Chinese Materia Medica Powder and Innovative Drugs Established by Province and Ministry， Changsha 410208， China

Abstract： Depression belongs to TCM “depression syndromes” category. The disease begins in the liver， and is related to brain. Based on the basic pathogenesis of depression in “qi stagnation due to depression of liver” and the key pathogenesis of brain absentia， this article proposed the pathogenesis theory of “brain depression” of depression from the theory of “liver and brain correlation”. Through the systematic study of the characteristics of TCM and TCM prescriptions for the treatment of primary depression， diabetes complicated with depression， breast cancer with depression， post-stroke depression and anxiety depression， the rationality of the pathogenesis theory of “brain depression” of depression was reflected， which could provide new ideas for the syndrome differentiation and treatment of depression.

Keywords： depression; qi stagnation due to depression of liver; brain absentia; liver and brain correlation; brain depression

随着社会生活节奏的不断加快，抑郁症发病日趋年轻化，且自杀率高，治愈难度极大。临床上，抑郁症包括原发性抑郁症和继发性抑郁症，均属中医学“郁证”范畴，是中医药防治的优势病种，已成为当前研究热点。因此，开展抑郁症中医病机特点和证治规律研究具有十分重要意义。

本课题组2015年成立“抑郁类疾病发病机制与中医药防治研究”湖南中医药大学科技创新团队，在多项课题资助下进行了原发性抑郁症和继发性抑郁症的证治规律研究，明确了肝郁气滞是抑郁症的基本病机，脑失神明是抑郁症的病机关键，并基于肝肾同源、肾通于脑的“肝脑相关”理论搭建“肝郁气滞”和“脑失神明”的桥梁，进而提出抑郁症“脑郁”中医病机理论。

通过对原发性抑郁症、糖尿病并发抑郁症、乳腺癌并发抑郁症、卒中后抑郁和焦虑性抑郁症中医病机、治法和中药复方疗效特点的共性和个性研究，反证了抑郁症基于“脑”府和“肝”脏的“瘀、郁”中医病机共性规律的合理性，阐释了抑郁症“脑郁”病机理论与神经-内分泌-免疫密切相关[1-5]，可为抑郁症的中医证治规律研究提供新思路。兹阐述如下。

1  病机理论

1.1  肝郁气滞是基础

肝主疏泄，调畅情志。若情志不遂，长期悲忧恼怒，则肝失条达，气失疏泄，致肝郁气滞（气郁），《灵枢·本神》有“愁忧者，气闭塞而不行”。气为血之帅，气行则血行，若肝郁气滞，气血运行受阻，则气滞血瘀（血郁）;或气郁日久化火（火郁），伤津耗液，炼津灼血，则瘀血停积。血脉瘀阻，血不养心，则心神浮越;瘀结于内，不得宣泄，上犯清窍，则神明失用。《类证治裁》有“七情内起之郁，始而伤气，继必及血，终乃成劳”。肝郁气滞，横逆乘土，木郁土壅，则肝郁脾虚，脾失健运，食滞不消（食郁），蕴湿生痰（湿郁、痰郁），痰气互结，阻蔽神明，痰瘀互结，痹阻心窍。此外，脾为后天之本，气血生化之源，若脾失健运，气血不足，则形成心脾两虚或心神失养之证。再者，肝郁化火伤阴，心失所养，肾阴被耗，则出现心肾阴虚之证。由此可见，抑郁症虽以气、血、湿、痰、火、食六郁邪实和由实转虚的心脾两虚、心神失养、心肾阴虚为主，但均以氣机郁滞为其病理基础。故肝郁气滞是抑郁症发生的基本病机。《证治汇补·郁证》有“郁证虽多，皆因气不周流，法当顺气为先”。我们通过研究原发性抑郁症和继发性抑郁症中药复方的疗效特点反证了抑郁症“肝郁气滞”的共性中医病机特点和“疏肝理气”治法的合理性[1，6]。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进是导致抑郁症发生的基本病理。有研究表明，中医肝郁证与HPA轴紊乱密切相关[7]。实验研究显示，慢性应激抑郁模型大鼠HPA轴亢进，激素分泌紊乱，血浆皮质酮、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素水平显著升高[8]。

1.2  脑失神明是病机关键

脑主司人之精神活动。《类证治裁》有“脑为元神之府，精髓之海，实记忆所凭也”，《医林改错》“灵机记性不在心而在脑”。人的精神活动是对外界事物的刺激反映于脑的情绪反应，故脑为精神活动的枢纽，故《素问·脉要精微论篇》曰：“头者，精明之府，头倾视深，精神将夺矣。”若脑主精神活动功能正常，则思维灵敏、意识清楚、精神饱满、情志正常;若气血失调，脑失所养，或痰瘀诸邪犯窍，脑失清灵，均可导致脑之神明不用，诸神失司，精神异常，发为抑郁。故脑失神明是抑郁症的病机关键。前期研究也表明，原发性抑郁症和继发性抑郁症基于“脑府”的“瘀证”中医病机特点和“活血解郁”的治法理论，并明确抑郁症责之脑主神明功能的失常[6]。此外，实验研究表明，抑郁症脑失神明中医病机和海马损伤的病理特点密切相关，揭示了脑失神明是抑郁症的病机关键[8-10]。

1.3  肝脑相关是“脑郁”病机理论核心

肝藏血，肾藏精，而精血均来源于水谷之精，两者相互滋生，同源互化。肝主疏泄，肾主封藏，肝气疏泄可促使肾气封藏有度，肾气闭藏可防止肝气疏泄太过，因此有藏泄互用。此外，肝气和肾气皆分阴阳，肝肾阴阳之间也存在着相互滋养和制约的关系。肝失疏泄、肝血不足、肝郁化火，均可影响肾的封藏、藏精及肾阴的功能。脑为髓海，《素问·五藏生成篇》有“诸髓者，皆属于脑”。而肾藏精，精生髓，髓充脑，《素问·奇病论篇》“肾藏精，精充骨而生髓，髓聚而为脑”明确指出脑髓来源于先天肾精。《中西汇通医经精义·全体总论》：“肾系贯脊，通于脊髓，肾精足，则入脊化髓上循入脑而为脑髓，是髓者精气之所会也。”此肾贯脊而通脑则明确了肾与脑在结构上内在联系。因此，脑根于肾，脑髓为肾精所化，肾通于脑。若肾精亏虚则髓海不足，脑失所养。关于肝与脑的密切联系的阐述，《灵枢·经脉》曰：“肝足厥阴之脉……连目系，上出额，与督脉会于巅。”足厥阴肝经上行至脑，肝与脑通过经络紧密相连。肝之疏泄有度，气机调畅，血气调和，则脑清神聪;肝失疏泄，肝郁气滞，气血不和，则清窍闭塞、神失所养，精神异常。

我们前期通过深入研究抑郁症“气血失调”的病机特点，阐释了此类疾病基于“脑”府和“肝”脏的“瘀、郁”中医病机共性规律，并通过系列中药复方的疗效特点为肝脑相关提供了实验依据[1，8-10]。而肝脑相关则成为搭建抑郁症“肝郁气滞”基本病机和“脑失神明”病机关键的桥梁，为抑郁症“脑郁”中医病机理论提供了有力依据。也有学者提出“郁病与肝、与脑相关”的观点，认为肝为起病之源，脑为传病之所，脑神失用、肝失疏泄为郁病基本病机[11]。张震等[12]通过功能磁共振成像技术从影像学角度对肝气郁证患者的发病脑区进行研究，进一步表明肝主疏泄、调畅情志与脑密切相关，即从脑中枢深层次为肝脑相关提供了强有力支持。

总之，“脑郁”病机理论即是根据抑郁症“肝郁气滞”的基本病机和“脑失神明”的病机关键，以及此类疾病基于“脑”府和“肝”脏的“瘀、郁”中医病机共性规律，并立足“肝脑相关”密切联系“肝郁气滞”与“脑失神明”的桥梁而建立的抑郁症共性病机理论。这一理论的提出是对郁证传统病机理论“始而伤气，继必及血”科学内涵的深入阐释，进一步明确了郁证的病位，对抑郁症中医证治的现代研究意义重大。

2  应用

抑郁症的“脑郁”病机理论与唐学游[13]提出的脑郁学说有相通之处，其指出许多功能性精神神经系统疾病可用脑郁学说进行辨证;并将其分为实证（脑气郁、脑血郁、脑火郁、脑湿郁、脑气血失调）和虚证（脑气血亏虚、脑精髓枯竭、脑虚火上炎）两大类，以及相应的用药规律[14]。

2.1  百事乐方

原发性抑郁症病始在肝，及于心神，与脑相关。因情而郁，气血失调是其病机关键。若情志不遂，肝郁失疏，气血运行受阻，则气滞血瘀;瘀血内阻，神明不用，则精神抑郁;血滞不养心神，则心悸、失眠、健忘。脑为元神之府，主神明而统诸神。若气血失调，元神失养，神机运转不利，会导致反应迟钝、精神萎靡等。因此，该病之初以气滞为主，继发血瘀，瘀结于内，不得宣泄，上犯清窍，则神明失用;瘀血停积扰心，则心神不宁。其基本病机可用“瘀、郁”概括，治宜理气活血、宁心安神。百事乐方是本课题组研发的抗抑郁中药复方，由贯叶连翘、姜黄、人参组成。该方能有效保护海马病理结构损伤，降低海马神经元凋亡，调控海马PI3K信号通路关键因子，并能通过增加SGK1信号的表达促进海马隔颞轴及“一区一回”的神经元再生等[9-10]。

2.2  左归降糖解郁方

消渴与肾密切相关，并可致郁证发生。若肾阴精不足，则髓海空虚，气虚无以行血则血停为瘀，阴虚而虚火上逆则瘀阻脑络，终致清窍失养，神明不用，情志异常，发为郁证。郁证又可加重消渴进程。若情志不畅，肝失疏泄，气郁化火，则伤津耗液，耗气伤阴，可致中气不足、血脉瘀滞。肝火犯肺则多饮，肝火灼脾则多食，肝火损肾则多尿。消渴与郁证互为因果，相兼为病。故糖尿病并发抑郁症基本病机可用“虚、瘀、郁”概括，我们基于滋阴益气、化瘀解郁法，创制左归降糖解郁方。该方以《景岳全书》左归丸为基础，合百事乐方化裁而成，由姜黄、牛膝、枸杞子、山萸肉、贯叶连翘、黄芪、熟地黄、菟丝子、杜仲等组成。研究发现，其能明显改善糖尿病并发抑郁症大鼠的血糖、抑郁行为和学习记忆能力，与通过保护海马神经元结构，减缓海马损伤和凋亡、恢复神经元数量与形态，调控海马神经元突触可塑性相关蛋白CaMKⅡ、SynGap水平，缓解HPA轴亢进等有关[15-16]。

2.3  逍遙抗癌解郁方

情志失调是乳腺癌并发抑郁症的主要因素，与肝、脾、肾、脑密切相关。《格致余论》有“忧怒抑郁，朝夕积累，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核”，《薛氏医案》“乳岩乃七情所伤，肝经血气枯槁之证”，《外科大成》载：“按乳头属足厥阴肝经，乳房属足阳明胃经。”乳部经络赖肝之疏泄、阳明之布司。若肝失疏泄，脾失健运、胃失和降，则气血瘀滞，乳络不通，日久酿毒，渐生乳岩。乳头为肝、肾二经之冲，乳房为阳明气血汇聚之所。若脾肾不足，气虚血弱，气滞血瘀，则酿毒生岩。而瘀毒阻脑，清窍失养，神明不用，情志异常，则发为郁证。抑郁日久，肝郁不舒，气滞血瘀更甚，则易诱发乳岩。故乳岩可并发郁证，郁证又可诱发乳岩和/或加重其病情的进展。因此，乳腺癌并发抑郁症的病机关键可用“虚、瘀、毒、郁”概括，治疗当以疏肝解郁、健脾补肾、化瘀解毒为法。逍遥抗癌解郁方由《太平惠民和剂局方》之逍遥散合百事乐方加减，由柴胡、当归、枸杞子、菟丝子、夏枯草、人参、姜黄、贯叶连翘等组成。研究发现，该方能明显改善乳腺癌并发抑郁模型大鼠抑郁行为，减少乳腺肿瘤平均数目和平均体积，并能降低血清中雌二醇、孕酮、白细胞介素（IL）-4、IL-10含量、增加血清中IL-12、干扰素-γ含量，其作用机制也与调节N-甲基-D-天冬氨酸受体相关蛋白表达及增强海马突触可塑性有关[17]。

2.4  百事乐加味方

卒中后抑郁症病位在脑，与肝相关。《灵枢·五乱》有“乱于头，则为厥逆，头重昏仆”，气血逆乱，上冲犯脑，发为中风。脑主神明，性禀清灵，聚精以凝神，故瘀阻脑络，脑失清灵，则神明不用，诸神失司，情志异常，发为郁证。又《素问·至真要大论篇》“诸风掉眩，皆属于肝”，肝为风木之脏，与中风密切相关。肝为藏血之脏，主疏泄，与情志密切相关，《素问·生气通天论篇》有“阳气者，大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”，中风病肝失疏泄，肝气郁结，发为郁证。人至中年后，正气渐虚，加之内伤积损，易致脏腑功能失调，气虚血瘀，发为中风。又中风患者易情志不遂，肝郁气结，肝失疏泄，因病致郁。故卒中后抑郁具有“虚、瘀、郁”的病机特点，遂据“益气活血、疏肝解郁”法，立百事乐加味方。本方源自补阳还五汤合百事乐方化裁，由姜黄、贯叶连翘、人参、黄芪、川芎等组成。研究发现，其能有效改善卒中后抑郁大鼠神经功能评分及旷野实验、糖水消耗率行为学变化，增加海马-前额叶皮层环路神经可塑性等[18]。

2.5  百合疏肝安神汤

焦虑性抑郁症与肝、心、脑密切相关。《素问·金匮真言论篇》有“藏精于肝，其病发惊骇”，若情志不畅，肝失疏泄，气滞血瘀，或肝郁化火，炼津灼血，均致瘀血停积，神明不能内守，则情绪焦虑，精神抑郁。心主血脉、神明，为五脏六腑之大主，精神之所舍，《灵枢·口问》有“故悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”。情志以血为本、气为用，今肝郁气滞或肝郁化火，心血瘀阻，血不养心则心神浮越而不收，可出现精神神志异常;情志过极亦直接伤及心神，即《素问·举痛论篇》“惊则心无所依，神无所归，虑无所定”;再者，肝火上灼，亦可扰动心神。脑为元神之府，若气血失调，元神失养，神机运转不利，就会导致焦虑、抑郁症状的产生。故焦虑性抑郁症具有“瘀、郁”病机特点，治宜疏肝解郁、理气活血、宁心安神。百合疏肝安神汤源自百事乐方，由柴胡、贯叶连翘、姜黄、百合花、紫苏叶、酸枣仁、人参等组成。研究发现，该方可通过调节大鼠血浆和大脑组织中细胞因子和单胺类神经递质，起到抗焦虑抑郁的作用，并与调节GR/BDNF/NPY信号级联反应，保护前额叶-边缘（海马、杏仁核）结构损伤等有关[19-20]。

3  结语

抑郁症“脑郁”理论是根据中医基础理论和现代研究成果提出的抑郁症共性病机理论。我们结合对5种原发性抑郁症和继发性抑郁症个性特点研究，从“理、法、方、证、靶、效一体化动态研究”模式下系列防治抑郁症复方的疗效特点，确认了抑郁症“脑郁”病机理论的科学价值。因此，在以“脑郁”理论开展抑郁症的证治研究中，可依据肝郁气滞的基本病机和脑失神明的病机关键，紧扣虚实变化进行气、血、痰、火等辨证施治，用药兼顾疏肝、养脑或清脑，对抑郁症的中医药防治研究具有重要指导意义。

参考文献：

[1] 孟盼，杨琴，杨蕙，等.百事乐胶囊对抑郁模型大鼠海马隔颞轴神经再生的影响[J].中药药理与临床，2018，34（3）：169-172.

[2] 金狮，黄会珍，凌佳，等.左归降糖解郁方对模拟糖尿病并发抑郁症环境下海马神经元的影响[J].中国中医药信息杂志，2019，26（1）：51-56.

[3] 金狮，韩远山，王宇红，等.逍遥抗癌解郁方对乳腺癌并发抑郁症小鼠海马CRHR1、GR、BDNF mRNA表达的影响[J].湖南中医药大学学报，2019， 39（5）：584-589.

[4] 贺海霞，王宇红，蔺晓源，等.黄连温胆汤加味治疗卒中后抑郁症的临床研究[J].湖南中医药大学学报，2019，39（3）：390-394.

[5] 杜青，杨琴，凌佳，等.百合疏肝安神汤对焦虑性抑郁症模型大鼠行为学及HPA轴的影响[J].中国新药杂志，2018，27（20）：2400-2406.

[6] 蔺晓源，韩远山，孟盼，等.糖尿病并发抑郁症“虚、瘀、郁”的中医病机探讨[J].时珍国医国药，2016，27（8）：1942-1943.

[7] 刘建鸿，姚凝，王昕，等.肝郁证与神经内分泌网络和血管舒缩平衡紊乱的相关性实验研究[J].中国中医基础医学杂志，2010，16（3）：200-202.

[8] 韩远山，蔺晓源，易刚强，等.复方柴金解郁片对慢性应激抑郁大鼠HPA轴及海马单胺神经递质的影响[J].湖南中医药大学学报，2017，37（3）：240-244.

[9] 孟盼，杜青，张秀丽，等.百事乐胶囊对慢性应激抑郁大鼠海马磷脂酰肌醇-3激酶信号通路相关因子的影响[J].中国中医药信息杂志，2017， 24（8）：41-45.

[10] 孟盼，赵洪庆，雷昌，等.百事乐胶囊对抑郁模型大鼠海马GR/p-GR/ SGK1表达的影响[J].中国医院药学杂志，2017，37（8）：694-697.

[11] 张金生.郁病与肝脑相关的探讨[J].新中医，2008，40（7）：106.

[12] 张震，张浩，纪立金.经前期综合征肝气郁证患者激活脑区定位分析[J].中华中医药杂志，2017，32（5）：2090-2093.

[13] 唐学游.脑郁初探[J].陕西中医，1986，7（2）：49-51.

[14] 唐学游.脑郁辨治体会[J].陕西中医，1995，16（9）：401-402.

[15] 柳卓，孟盼，杨蕙，等.左归降糖解郁方对糖尿病并发抑郁症大鼠海马神经元病理形态及凋亡的影响[J].中国中医药信息杂志，2018，25（9）：44-48.

[16] 刘检，王宇红，韩远山，等.左归降糖解郁方对糖尿病并发抑郁症海马神经元CaMKⅡ及SynGap的调控作用[J].北京中医药大学学报，2017， 40（5）：392-398.

[17] 韓远山，黄会珍，孟盼，等.逍遥抗癌解郁方对乳腺癌并发抑郁症小鼠海马NMDAR相关蛋白表达的影响[J].中国新药杂志，2019，28（5）：628- 634.

[18] 刘林，杨蕙，刘羽，等.百事乐加味方对脑卒中后抑郁大鼠海马-前额叶皮层环路形态及BDNF的影响[J].中华中医药杂志，2016，31（4）：1398- 1401.

[19] 杜青，杨琴，赵洪庆，等.百合疏肝安神汤对焦虑性抑郁症模型大鼠细胞因子及单胺类神经递质表达的影响[J].中国临床药理学杂志，2017， 33（21）：2162-2166.

[20] 杨琴，杜青，赵洪庆，等.百合疏肝安神汤对焦虑性抑郁症模型大鼠前额叶-边缘结构及GR/BDNF/NPY表达的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2017，22（10）：1090-1098.

（收稿日期：2018-11-16）

（修回日期：2019-09-05;编辑：梅智胜）