治疗新型冠状病毒肺炎中成药的药理作用与临床应用

熊微，冉京燕，谢雪佳，夏亿红，兰标，汪梦蝶，施春阳，方建国，王文清

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

导致新型冠状病毒肺炎[世界卫生组织(WHO)命名为(COVID-19)]的病原体为一种β属新型冠状病毒，被国际病毒分类委员会命名为SARS-CoV-2，具有较高的传染力。2020年1月30日，WHO宣布将COVID-19疫情列为国际关注的突发公共卫生事件。该病作为急性呼吸道传染病，已被纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理。

随着对疾病认识的深入和诊疗经验的积累，国家卫生健康委员会和国家中医药管理局组织专家分析、研判、总结前期医疗救治工作，形成《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》(以下简称《方案》)，强调了中医药在此次医疗救治工作中的积极作用。各地可根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况辨证论治，加强中西医结合，以增强医疗救治效果。本文依据《方案》推荐的14种中成药，检索2003—2020年中文文献，对这些药品的药理作用、临床应用及不良反应等进行归纳整理，以期为一线临床医生提供参考。

1 医学观察期中医药治疗

COVID-19患者或疑似患者的密切接触者需接受为期14 d的医学观察，除密切观察健康状况外，还可根据临床表现进行对症治疗。寒湿犯脾出现乏力伴胃肠不适时，可使用藿香正气胶囊(丸、水、口服液)；风热犯卫出现乏力伴发热时，可使用清热解毒类中成药，如金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)等，以期及早治疗，遏制病情的发展。

1.1藿香正气胶囊(丸、水、口服液等) 藿香正气方出自宋·《太平惠民和剂局方》，由藿香、紫苏、白芷、大腹皮、茯苓、白术、半夏、陈皮、厚朴、桔梗、甘草、生姜、大枣组成，具有解表化湿，理气和中的功效，临床应用的剂型有藿香正气水、颗粒、片、合剂、口服液、滴丸、胶囊和软胶囊，口服藿香正气水或口服液一次5～10 mL，一日2次；丸剂一次2.5～5 g，一日2次；胶囊剂一次4粒，一日2次。注意风热感冒患者、孕妇慎用，服药期间应饮食清淡[1]。

1.1.1药理作用

1.1.1.1调节胃肠功能 通过增强机体抗氧化应激能力，提高胃黏膜表皮生长因子受体(EGFR)的表达水平，保护胃黏膜作用以改善湿阻证大鼠脾虚症状[2]。通过提高血浆、胃窦和空肠组织匀浆中胃动素(MTL)的含量及胃窦和空肠组织中MTL的阳性产物含量；减少血浆、胃窦及空肠组织匀浆中血管活性肠肽(VIP)的水平。通过调节Na+，K+-ATP酶活性，使结肠组织近端和远端水通道蛋白4(AQP-4)的表达升高，保护肠道机械屏障而发挥肠道作用[3]。

1.1.1.2增强免疫 在腹泻型肠易激综合征(IBS)、湿困脾胃型亚健康等模型大鼠中，通过调节白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-2和P物质(SP)水平，减缓免疫器官的萎缩，降低血清IL-6的水平，增加免疫球蛋白G(IgG)含量，从而达到抗炎和调节免疫功能的目的[4-5]。

1.1.2临床应用 临床主要用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；或胃肠型感冒、功能性消化不良、术后肠胀气、肠易激综合征、急性胃肠炎、糖尿病腹泻、病毒性肠炎等疾病。

1.1.2.1抗炎症反应 在藿香正气滴丸联合柴胡滴丸治疗重度急性呼吸综合征(SARS)的患者中发现，患者肌酸激酶、乳酸脱氢酶、中性白细胞绝对数及氧合指数均有所改善，联合治疗患者的糖皮质激素的日最大用量减少，患者肺脏损伤减轻，白细胞依赖性炎症反应减轻[6]。

1.1.2.2病毒性肠炎 藿香正气口服液对外感风寒内伤湿滞及肠道病毒感染具有较好的效果，特别是肠道病毒感染所致的腹泻。使用藿香正气滴丸的病毒性肠炎患儿在止吐时间、止泻时间、退热时间、住院时间方面明显短于常规治疗组，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)[7]。

1.1.3不良反应 藿香正气水含有40%～50%的乙醇，其不良反应(ADR/ADE)主要有过敏性哮喘、过敏性皮疹、过敏性休克、酒醉样过敏、外用引起肠梗阻、中毒反应等，与头孢类药物联合应用可产生双硫仑样反应[8]。患者使用藿香正气水引起的过敏反应可能与制剂中的乙醇有关，不含乙醇的制剂未见ADR/ADE报道。

1.2金花清感颗粒 金花清感方是针对甲型H1N1流感治疗的方剂，由具有2000多年治疗发热性传染病历史经验的“麻杏石甘汤”和具有200多年治疗温热疫病的“银翘散”重组而成，主要成分包括金银花、石膏、蜜麻黄、(炒)苦杏仁、黄芩、连翘、浙贝母、知母、牛蒡子、青蒿、薄荷、甘草，具有疏风宣肺，清热解毒的功效。金花清感颗粒开水冲服，一次1袋，一日2次，连服3～5 d，或遵医嘱。使用该药时忌辛辣、生冷、油腻食物，高血压、心功能不全、青光眼、免疫缺陷者慎用，过敏体质者慎用。

1.2.1药理作用 金花清感方具有解热、抗病毒等作用，能够有效改善发热症状。在体外甲型H1N1流感病毒蛋白结合实验中，金花清感方与甲型H1N1流感病毒膜蛋白具有结合活性[9]。对甲型H1N1流感流行株与甲型H1N1流感病毒鼠肺适应株所致的小鼠肺炎模型，具有降低小鼠死亡率、延长小鼠生存时间、减少病变程度的作用。

1.2.2临床应用 金花清感颗粒可用于外感时邪引起的发热，恶寒轻或不恶寒，咽红咽痛，鼻塞流涕，口渴，咳嗽或咳而有痰等。李国勤等[10]就金花清感颗粒在治疗流行性感冒风热犯肺证进行双盲随机对照试验，试验对退热时间及退热率、中医证候疗效、流感主要症状/体征消失率、单项症状疗效、咽分泌物病毒核酸检测转阴率进行评价，结果显示，金花清感颗粒常规剂量治疗流行性感冒风热犯肺证安全、有效。

祁建平等[11]对174例流行性感冒患者进行随机分组，比较不同组别治疗下患者的血清细胞因子水平变化情况，结果证明，金花清感颗粒能够明显降低患者血清各细胞因子水平(P<0.05)，增强免疫功能。

1.3连花清瘟胶囊(颗粒) 连花清瘟方源于银翘散与麻杏石甘汤，由连翘、金银花、炙麻黄、(炒)苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑及甘草组成，有清瘟解毒、宣肺泄热之功，临床应用的剂型有连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒。连花清瘟口服胶囊一次4粒、颗粒一次1袋，一日3次。注意风寒感冒患者禁用，服药期间忌食辛辣油腻的食物，以减少胃肠道ADR/ADE[1]。

1.3.1药理作用

1.3.1.1抗病毒 本方具有广谱抗病毒作用，对SARS病毒具有抑制作用。朱舜亚等[12]用患者肺组织中分离出SARS病毒BJ01株体外感染Vero-E6细胞，研究连花清瘟胶囊的抗病毒作用。结果显示，连花清瘟胶囊在Vero-E6细胞中对SARS病毒有抑制作用，半数有效浓度(IC50)为0.11 mg·mL-1，对SARS病毒的治疗指数为40。

1.3.1.2抗炎 本方还可减轻内毒素(LPS)导致的急性肺损伤(ALI)小鼠的肺组织炎性病变，减少外周血T细胞中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-8、IL-6阳性细胞表达，升高肺组织中缝隙连接蛋白43(CX43)、闭锁蛋白和闭锁小带蛋白1(ZO-1)的表达，降低肺组织中核转录因子κB(NF-κB)及其抑制蛋白(IκBα)、IκB激酶β(IKKβ)表达，从而通过调节多种炎症因子和信号炎症相关通路而抑制肺损伤[13]。

1.3.2临床应用 主要用于治疗流行性感冒属热毒袭肺证，症见发热或高热，恶寒，肌肉酸痛，鼻塞流涕，咳嗽，头痛，咽干咽痛，舌偏红，苔黄或黄腻等。

姚开涛等[14]对COVID-19确诊患者进行一项回顾性研究，评价连花清瘟胶囊治疗该病的临床效果。该研究共纳入42例有发热症状的COVID-19确诊患者，同时伴有不同程度的咳嗽、乏力、咯痰、肌肉痛、气促、咽痛、恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等症状。治疗组采用常规治疗联合连花清瘟颗粒，结果显示，治疗组能够明显缓解发热、咳嗽、咳痰、气促等临床症状，发热消失时间指标较对照组(国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎防控方案(试行)》推荐治疗措施)平均缩短1.5 d，但差异无统计学意义(P=0.218)。该药对改善COVID-19患者症状，缓解病情及缩短病程等方面具有一定的临床应用价值。

李锦慧等[15]对60例甲型H1N1人流感患者进行用药观察和实施护理干预等措施，发现服用连花清瘟胶囊患者平均退热时间与奥司他韦(达菲)相当，在缓解咳嗽、咳痰、咽痛、全身酸痛等症状方面优于奥司他韦(P<0.05)。

1.3.3不良反应 彭丽丽等[16]对175例连花清瘟胶囊使用病例进行分析，ADR/ADE多发生在首次服药后，主要累及胃肠系统(73.9%)和皮肤及附件(9.6%)等，表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻、皮疹、瘙痒等。连花清瘟胶囊处方中寒凉药物较多，因此多发胃肠道ADR/ADE，常发生在药后约30 min，空腹服药时更为明显。

1.4疏风解毒胶囊 疏风解毒胶囊原名“祛毒散”，由虎杖、连翘、败酱草、马鞭草、隔山消、甘草六味药物组成，具有清热解毒、疏肝解郁之效。口服一次4粒，一日3次，过敏体质或对本药过敏者禁用。

1.4.1药理作用

1.4.1.1抗病毒 疏风解毒胶囊对甲型流感病毒H1N1型(FM1株、PR8株、江西修水株、B10株、B59株)、单纯疱疹病毒1型(HSV-I)、单纯疱疹病毒2型、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒(仙台株)、柯萨奇病毒B4型(CVB4)、CVB5型均有抑制作用，对副流感病毒的抑制效果最佳，治疗指数达15.93，对副流感病毒引起的小鼠肺炎也有良好的治疗作用[17]。此方可有效改善RSV感染所引起的小鼠肺部肿胀，降低RSV、HSV-I、CVB3病毒感染小鼠的死亡率，延长存活时间，对上述病毒感染的小鼠有明显保护作用，且有一定的剂量依赖性[18]。

1.4.1.2抗炎 疏风解毒胶囊能抑制原代小鼠腹腔巨噬细胞中LPS诱导的TNF-α、IL-6的表达水平，且表现出一定的剂量依赖关系[19]。给药2周后能显著降低急性上呼吸道感染造成IL-6、IL-8等炎症因子的表达，减少肺粒细胞浸润，改善肺部组织水肿、坏死脱落，有效保护肺损伤小鼠。此外，还能通过降低白细胞计数(WBC)和NF-κB、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、缓激肽(BK)及环氧化酶-2(COX-2)水平来对肺炎模型大鼠起到治疗作用[20]。

1.4.1.3解热 疏风解毒胶囊能降低模型大鼠血清和下丘脑中炎症因子PGE2、细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-1β以及致热介质环磷酸腺苷(cAMP)及cAMP/环磷酸鸟苷(cGMP)水平，显著降低下丘脑中Na+，K+-ATP酶，减少产热，并升高内源性解热介质精氨酸加压素(AVP)，发挥解热作用[21]。

1.4.2临床应用 疏风解毒胶囊对急性上呼吸道感染伴发热患者、慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期及合并肺部感染均有确切疗效，能降低COPD急性加重期患者血清中IL-8和TNF-α水平，加快患者恢复[23]；可显著降低ALI高危的毒热或痰热患者发生ALI的风险[24]。

1.4.3不良反应 说明书上ADR/ADE偶见恶心，此外还有文献报道本品可致皮疹及头晕、头痛、血压升高[25-26]。皮疹可能与柴胡大剂量使用相关，血压升高可能是由大剂量或长期使用甘草或甘草酸引起的假性醛固酮增症。

2 临床治疗期-轻型的中医药治疗

处于COVID-19初期的患者，病情较轻，精神状态尚可，影像学未见肺炎表现，临床表现为恶寒发热或无热，干咳，咽干，倦怠乏力，胸闷，脘痞，或呕恶，便溏。舌质淡或淡红，苔白腻，脉濡或滑。若为寒湿郁肺，肺的宣降功能失调，升降不利，从而导致干咳、咽干、胸闷等症，治疗则需抓住寒湿之病机，解表散寒，宣发肺气。若寒湿之邪还停留于脏腑或经络时，还需选用入脏腑的化湿药或燥湿药、祛风药等进行对症治疗；若为湿热蕴肺，应以湿热两清为主，并宣降肺气化中焦、通利下焦。此阶段病情有个体化差异，需辨证论治，《方案》中未推荐中成药。

3 临床治疗期-普通型的中医药治疗

COVID-19普通型患者，具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现，中医辨证为湿毒郁肺证、寒湿阻肺证。若表现为发热，咳嗽少痰或黄痰，憋闷气促，腹胀便秘不畅时，此为湿毒郁肺，困阻气机，枢机不利，治应辟秽化浊、宣肺透邪；若表现为低热，身热不扬或未热，干咳少痰，倦怠乏力，胸闷腕痞，或呕恶，便溏，此时寒湿入里化热，肺失宣降，治应散寒宣肺，清热祛湿，均可选用相关方药进行对症治疗，《方案》中未推荐中成药。

4 临床治疗期-重型的中医药治疗

COVID-19重症型患者具有明显气促症状，肺部影像学病灶进展明显，中医辨证为疫毒闭肺证、气营两燔证。疫毒闭肺表现为发热面红，咳嗽，痰黄粘少，或痰中带血，喘憋气促，疲乏倦怠，恶心不食，大便不畅，小便短赤，舌红苔黄腻，治应宣肺开闭，清热解毒；气营两燔表现为大热烦渴，喘憋气促，谵语神昏，视物错瞀，或发斑疹，或吐血、衄血，或四肢抽搐，治应清气凉营，息风开窍。除对症选择相关方药进行治疗外，还可选用喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液中一种或联合两种进行治疗，亦可与中药汤剂联合使用，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。

4.1喜炎平注射剂 喜炎平是一种成分明确的抗炎抗病毒中药注射液，主要成分是水溶性穿心莲内酯总酯磺化物，具有消热解毒，止咳止痢的功效。肌内注射成人一次50～100 mg，一日2或3次；静脉滴注以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液为溶媒，一日250～500 mg；小儿酌减或遵医嘱。注意药物性状改变时禁用，如果出现过敏反应及时停药并做相应处理[27]。

4.1.1药理作用 喜炎平注射液具有较好的抗病毒作用，如腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等[27]。血药浓度高，能很好地穿透病毒细胞，占据病毒复制DNA与蛋白质的结合位点，阻止蛋白质对DNA片段的包裹，使病毒难以复制，从而达到抑制或杀灭病毒的目的。能抑制炎症部位PG的合成，保护溶酶体膜，减少炎性渗出物的量，促进毛细血管的循环，达到抗炎的作用。对LPS、溶血性链球菌等导致的发热有解热作用，通过抑制内生性致热原(IL-1、IL-6、TNF等)的活性，使得体温“调定点”回落到正常水平[28]。此外，喜炎平注射液还具有抗菌、镇咳和提高免疫力的作用。能有效抑制或杀灭革兰阳性细菌如痢疾杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌等；舒张气管、支气管平滑肌，缓解痉挛；通过促进肾上腺皮质功能，提高巨噬细胞、中性粒细胞的吞噬能力及提高血清中溶菌酶的含量，促进形成免疫球蛋白，提高机体免疫力[29]。

4.1.2临床应用 临床可用于呼吸系统急性病毒性感染等多种疾病的治疗，对病毒性肺炎、小儿支气管肺炎、小儿喘憋性肺炎、下呼吸道感染、病毒性上呼吸道感染、急性上呼吸道感染、毛细支气管炎、急性扁桃体炎、细菌性痢疾都有确切的疗效。何雪娟等[30]对60例病毒性肺炎患者评价常规治疗基础上联合喜炎平注射液(治疗组)的疗效，治疗组总有效率为94%，比仅常规治疗有显著性优势，且ADR/ADE较低。张丽丽等[31]对本院ICU收治96例老年重症肺炎患者均采用喜炎平注射液联合常规西医治疗的方法，治疗3 d后患者心率、呼吸较之前下降明显，血压较之前升高，治疗后总体有效率为56.52%，喜炎平能较好控制重症肺炎阶段病情。

马学梅等[32]将135例上呼吸道感染患儿随机分为3组，分别给予喜炎平、清开灵及利巴韦林，静脉滴注，观察用药后3 d内退热率及平均退热时间并进行比较，发现喜炎平对上呼吸道感染患儿的退热效果优于清开灵及利巴韦林。喜炎平在病毒性感染中期，可以起到较好的退热效果。

4.1.3不良反应 王连心等[33]对4 023例使用喜炎平注射液的患者进行安全性分析，共有7例患者出现ADR/ADE，其发生率为0.17%，其中6例以恶心、呕吐等消化系统症状为主，属于轻度ADR/ADE，1例病例出现呼吸困难、发热、寒战、双肺哮鸣音，属于重度ADR/ADE。ADR/ADE发生率虽低，但仍需警惕重度ADR/ADE的发生。对于长期用药患者，应定期进行血常规及肝、肾功能的检查，以便及时发现ADR/ADE的发生。一般来说，中药注射液应避免与其他药物配伍，用药过程及用药后一段时间密切观察患者的反应，特别是用药1 h以内，但也要注意迟发型过敏反应的发生。对ADR/ADE做到及时发现、及时停药、及时治疗[34]。

4.2血必净注射液 血必净注射液处方源于血府逐瘀汤，由当归、红花、赤芍、川芎、丹参等中药组成，有活血化瘀、清热解毒和疏经通络等功效。一般为静脉注射，根据症状严重程度每次50～100 mL加0.9%氯化钠注射液静脉滴注，30～40 min内滴毕，一天2～4次。

4.2.1药理作用

4.2.1.1抗炎 血必净注射液可显著下调COPD大鼠体内关键致炎因子TNF-α、IL-6、IL-8的表达，减少LPS诱导的ALI大鼠肺部中性粒细胞渗出及炎症渗出物，改善肺组织表面充血程度，减轻肺部炎症反应[35-36]。

4.2.1.2改善凝血功能 血必净注射液可降低脓毒症大鼠血浆中血管性假血友病因子(vWF)含量，提高活化蛋白C(APC)和血管性假血友病裂解酶(ADAMTS-13)水平，缓解脓毒血症大鼠血液高凝状态，明显改善脓毒症大鼠的凝血功能[37]。

4.2.2临床应用 血必净注射液在临床上用于肺炎治疗已有十余年，主要用于重症肺炎以及重症肺炎合并脓毒血症、呼吸窘迫及呼吸衰竭、发热等，效果显著。朱明锦等[40]对12个研究860例采用血必净治疗重症肺炎患者的病例进行了系统评价，结果显示血必净注射液联合常规治疗相比单纯常规治疗对重症肺炎有较好的治疗效果。杨海玲等[41]研究20例重症肺炎合并脓毒症患者，结果显示应用血必净注射液治疗效果确切。吴静华[42]对126例老年重症肺炎合并呼吸衰竭患者进行研究，发现在常规治疗基础上联合使用血必净注射液能显著改善患者肺部氧合功能，提高临床疗效。黄种杰等[43]将128例细菌性肺炎合并高热患者进行分组治疗，结果显示，相比于单纯用抗菌药物治疗，血必净注射液联合抗菌药物用于治疗细菌性肺炎合并高热疗效更加显著。

4.2.3不良反应 血必净注射液ADR/ADE发生率报道不一，大概在2.68%～4.00%[44]；所致ADR/ADE累及多个系统：呼吸系统反应(如胸闷、憋气、呼吸急促、呼吸困难等)、皮肤及附件损害(如皮肤发红、发痒、皮疹、荨麻疹等)、全身性损害(过敏性休克、发热、寒战等)、消化系统损害(如腹部不适、腹痛、恶心、呕吐等)、心血管系统损害(血压下降、心悸等)；ADR/ADE在用药30 min内发生率较高，为速发型ADR；患者年龄多集中在50～60岁。临床工作者应了解上述特点和规律，加强用药监测，以降低ADR/ADE发生率。

4.3热毒宁注射液 热毒宁注射液由青蒿、金银花、栀子等中药组成，有清热、疏风、解毒的功效。一般为静脉滴注，14岁以上儿童及成人一次20 mL，3～13岁儿童一次10 mL，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释到一定量后，以每分钟30～60滴速度静脉滴注(3～5岁为30～40滴·min-1)。

4.3.1药理作用

4.3.1.1抗病毒 热毒宁注射液对CVA16、甲型H1N1流感病毒、肺内鼠巨细胞病毒及EV71病毒均有一定的抑制作用[45]。孙兰等[46]通过测定热毒宁注射液对流感病毒神经氨酸酶(NA)的抑制活性，发现热毒宁注射液及其有机酸类成分均对流感病毒NA的活性存在抑制作用，对H1N1、H3N2、B流感病毒NA抑制活性较好。

4.3.1.2抗炎 热毒宁注射液能够降低LPS致ALI大鼠肺脏IL-1β、TNF-α、IL-4等水平，减轻LPS致ALI过程中炎性介质的生成和释放，改善肺组织病理变化[47]。

4.3.1.3解热 常秀娟等[48]证实热毒宁注射液能明显降低注射内生致热原家兔的体温，通过降低脑脊液、下丘脑中cAMP的含量，减少血清中IL-1β、TNF-α的水平来发挥解热抗炎作用。

4.3.2临床应用 热毒宁注射液主要用于外感风热所致感冒、咳嗽、上呼吸道感染、急性支气管炎，症见高热、微恶风寒、头痛身痛、咳嗽、痰黄者。热毒宁注射液联用比阿培南对重症肺炎有较好的疗效，可降低血清因子水平[49]；能明显缩短小儿病毒性肺炎患儿退热时间、止咳时间及咽痛消失时间[50]；降低流感患儿血清IL-6、C反应蛋白(CRP)及IFN-γ水平，改善患儿免疫功能[51]。崔建坡等[52]发现热毒宁注射液联用孟鲁司特钠可降低TNF-α、IL-6、IL-8水平，增加IL-2、IL-4、IL-10水平，有效改善机体促炎因子/抗炎因子失衡状态。

4.3.3不良反应 热毒宁注射液的ADR/ADE主要有头晕、胸闷、口干、腹泻、恶心呕吐；偶见全身发红、瘙痒或皮疹等变态反应；罕见过敏性休克、心悸、静脉炎、发绀、寒战；还有其他过敏样反应、发热、头痛、呼吸困难、眼睑红肿、口唇肿胀、眶周水肿、潮红、注射部位疼痛等。热毒宁注射液ADR/ADE发生例数较多，但严重ADR/ADE较少，10岁以下儿童ADR/ADE发生率较高(57.64%)[53]。

4.4痰热清注射液 痰热清注射液由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘组成，具有清热、化痰、解毒的功效。成人一般一次20 mL，重症患者可加至40 mL，儿童按体质量0.3～0.5 ml·kg-1(最高不得超过20 mL)，以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液为溶媒，静脉滴注，控制滴速不得超过每分钟60滴。不得与其他药物混合滴注。

4.4.1药理作用 痰热清注射液可减轻LPS所致大鼠ALI，显著减少肺泡灌洗液的细胞数量，降低TNF-α、IL-6含量，抑制动脉血氧分压以及氧饱和度下降[54]；提高大鼠肺组织抗氧化作用，减少肺组织水肿、出血、渗出以及中性粒细胞浸润等，降低髓过氧化物酶(MPO)、内皮素含量[55]；还可明显降低大鼠肺组织中多形核中性粒细胞比例，抑制ALI大鼠肺组织NF-κB信号传导通路的活化，从而阻断炎症级联式反应，减轻肺组织损伤[56]。

4.4.2临床应用 痰热清注射液对于急性肺炎、小儿肺炎、COPD合并呼吸衰竭、病毒性肺炎等属于痰热阻肺证者疗效确切[57]。邓斌等[58]应用痰热清注射液治疗病毒性肺炎(痰热郁肺证)40例，临床症状、体征、舌脉象、胸部X光表现以及血常规均有改善，总有效率92.5%，优于病毒唑注射液对照组(P<0.01)。

4.4.3不良反应 痰热清注射液ADR/ADE可见变态反应、过敏性休克、头昏、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、红疹、高热、心及肾功能异常等，其中变态反应和头晕恶心占比较大[59-60]。因本品ADR/ADE包括极其罕见的过敏性休克，应注意用药监测，一旦出现变态反应或其他严重ADR/ADE应立即停药、及时抢救。

4.5醒脑静注射液 醒脑静方源于古方安宫牛黄丸，由麝香、郁金、栀子、冰片组成，具有清热解毒，凉血活血，开窍醒神之效。可肌肉注射或用5%～10%葡萄糖注射液、氯化钠注射液稀释后静脉滴注，过敏者及运动员慎用，孕妇禁用。儿童在使用时应加强监护和控制滴速，时刻关注用药情况。

4.5.1药理作用 醒脑静注射液具有退高热的作用，在家兔病毒性高热模型中，可通过抗病毒减少内源性致热原及脑内前列腺素E2(PGE2)、cAMP的合成和释放，降低高热持续时间及发热指数[61]。可保护脑组织，通过增加模型大鼠脑组织AQP-4蛋白与mRNA的表达，缓解血管源性脑水肿进展[62]；上调PI3K/Akt介导的cAMP应答元件结合蛋白(CREB)磷酸化，调节神经递质并保护海马组织，改善大鼠全脑缺血性深昏迷[63]。本方还具有抗炎作用，可降低全身炎症反应综合征大鼠血清中NF-κB、TNF-α及IL-6水平；对TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子具有抑制作用[64]。

4.5.2临床应用

4.5.2.1抗炎症反应 早期应用醒脑静注射液治疗72 h后，可降低心肺复苏术(CPR)后患者血清TNF-α、IL-10、IL-6等细胞因子水平，减轻呼吸心跳骤停所致的机体全身炎症反应，促进苏醒，保护脑神经细胞[65]。

4.5.2.2脓毒症 醒脑静可用于脓毒症所致的高热持续不退、多脏器功能衰竭等。吕苏等[66]在抗感染、对症支持(对照组)基础上联合醒脑静注射液(治疗组)治疗脓毒症相关脑病，与对照组比较，治疗组退热时间缩短，CRP水平下降，Glasgow意识障碍昏迷评定量表评分和脑电图显著改善(P<0.05)。

4.5.2.3病毒性脑炎 一项醒脑静治疗病毒性脑炎的系统评价显示，与对照组比较，醒脑静注射液能显著提高患者的治愈率(P=0.01)，缩短发热消退时间(P<0.01)、头痛消失时间(P<0.01)、呕吐停止时间(P<0.01)、抽搐和惊厥停止时间(P<0.01)和意识障碍恢复时间(P<0.01)，明显改善患者的临床症状和体征[67]。

4.5.3不良反应 醒脑静ADR/ADE主要累及呼吸系统反应(胸闷、呼吸困难、憋气、发绀，占28.36%)、皮肤及附件反应(皮疹、荨麻诊、面部潮红、局部肿胀，占25.37%)、全身性损害(寒战、过敏样反应、发热、四肢麻木，占25.37%)、神经系统反应(头疼、头晕、烦躁、意识不清，占8.96%)、心脑血管系统(心跳加快、心悸，占5.97%)和消化系统反应(恶心、呕吐、腹痛，占5.97%)[68]。

5 临床治疗期-危重型的中医药治疗

危重型患者由于严重的肺部感染，呼吸困难、出现呼吸衰竭，且需机械通气，甚至休克合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。中医辨证为内闭外脱证，表现为神昏，烦躁，汗出肢冷，舌质紫暗，苔厚腻或燥，脉浮大无根。临床在对症治疗基础上，还需积极防治并发症，及时进行器官功能支持，使用血管活性药物，调节血管舒缩状态，改变血管功能和改善微循环血流灌注而达到抗休克的目的。此时可选用传统的中医急救药物安宫牛黄丸、苏合香丸，豁痰开窍、固脱救逆；或使用血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液和参麦注射液等。

5.1苏合香丸 苏合香方出自唐·《玄宗开元广济方》，原名“吃力伽(白术丸)”，《太平惠民和剂局方》卷三改名为苏合香丸[69]。主要成分包括苏合香、安息香、冰片、水牛角、麝香、檀香、沉香、丁香、香附、木香、乳香(制)、荜茇、白术、诃子肉、朱砂，具有温通开窍，行气止痛的功效，口服一次1丸，一日2次；或遵医嘱，孕妇禁用。

5.1.1药理作用 对于苏合香丸药理作用研究的报道甚少，但同属芳香温通类药物，多具有抑制炎症因子、保护内皮细胞、以及促进新生血管的形成等作用[70]。其性“芳香走窜”，即其药动学具有吸收快、分布广、消除迅速等特征。同时可引药上行，促进药物跨过血脑屏障，增加药物在脑内的浓度，发挥脑保护功能[71]。

5.1.2临床应用 苏合香丸临床多用于心脑血管系统疾病，治疗冠心病心绞痛、心肌梗死疗效确切。李春雷等[72]利用本方促进神经功能恢复、改善微循环的作用，联合血塞通注射液治疗脑梗死急性期疗效显著，有助于患者康复和改善预后。

5.1.3不良反应 有文献报道口服苏合香丸致过敏性休克1例，因苏合香丸中麝香、冰片等药性较为猛烈，病例中产妇服用苏合香丸后短时间内服用红酒，增强药性，导致速发过敏性休克[73]。因苏合香丸含有朱砂，超剂量服用或超时服用时可能会引起肌酐数值的升高，若超过正常值范围后还可导致病理性损伤，使用应特别注意[74]。

5.2安宫牛黄丸 安宫牛黄丸处方来源于清·吴鞠通的《温病条辨》，主要成分包括牛黄、水牛角、麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金、冰片，具有清热解毒、豁痰开窍之功，为中医治疗温病的“凉开三宝”之首。成人口服每天1丸，儿童遵医嘱，高热神昏患者口服困难可鼻饲给药。服药期间饮食宜清淡忌辛辣，寒闭神昏患者不宜使用。

5.2.1药理作用 安宫牛黄丸具有解热、抗炎、镇静、抗惊厥、复苏及保护脑组织的作用，能明显拮抗LPS对多巴胺能神经元的毒性作用，拮抗LPS引起的脑内炎症反应，显著降低脑出血大鼠IL-6、TNF-α、IFN-γ的含量及细胞凋亡指数，显著升高IL-4、IL-10，上调大鼠TNF-α诱导蛋白6(TSG-6)的表达，从而发挥脑保护作用[75-76]。安宫牛黄丸可不同程度降低脑出血大鼠丙二醛(MDA)水平，提高SOD活性，通过抗氧化损伤发挥脑保护作用[77]。对中枢神经系统具有明显的镇静作用；可通过不同机制在颅脑创伤以及脑缺血大鼠中发挥神经系统的损伤保护作用[78]。

5.2.2临床应用

5.2.2.1病毒性肺炎 病毒性肺炎属于中医的“温病”范畴，安宫牛黄丸清热解毒、镇惊开窍，可用于热陷心包，神昏闭窍危症的抢救，对重症病毒性肺炎血清降钙素原及免疫功能有很好的改善作用[79]。

5.2.2.2高热、神昏 安宫牛黄丸清热作用对中枢性高热期的退热过程疗效确切，且对于高热神昏、中风昏迷而口服本品困难患者，还可鼻饲给药，故广泛应用于治疗各种原因所致的高热证[80]。

5.2.3不良反应 服用安宫牛黄丸时，还因本品含朱砂、雄黄，主要成分为分别为硫化汞和硫化砷，在体内会有不同程度的蓄积，故不宜长期服用，对于肝、肾功能不全者，更可因中毒而加重病情。同时，朱砂不宜与西药中的酶类制剂，硫酸亚铁、亚硝酸钾等具有还原性成分的药物合用，否则会产生汞盐类毒性化合物[1]。

5.3参附注射液 参附注射液源自明·薛己的《校注妇人良方·卷九》之参附汤，成分为红参及附片提取物，具有回阳救逆，益气固脱的功效，可肌内注射，一次2～3 mL，一日1或2次；也可用5%或10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注或推注，滴注一次20～100 mL，推注一次5～20 mL。

5.3.2临床应用 参附注射液主要用于阳气暴脱的厥脱症(感染性、失血性、失液性休克等)，最初多用于心律失常、心力衰竭、休克、再灌注损伤等心血管系统[83]。随着对其研究的不断深入，各领域的应用逐渐广泛，包括在肾脏、肺脏、免疫等多个系统，对神经源性肺水肿、肺缺血/再灌注保护、LPS致肺损伤的保护、感染性休克、缺血性脑损伤、循环功能的稳定、肾功能衰竭、降低术后ADR/ADE、增强机体非特异性抵抗力等均有确切疗效[84]。

一项严重脓毒症免疫调节的前瞻性研究中发现，参附注射液具有维持促炎/抗炎平衡，双向调节严重脓毒症免疫紊乱作用，从而改善临床疗效[85]。临床研究表明，参附注射液能够稳定血压，降低血清细胞因子TNF-α、IL-6水平，升高IL-2水平，调节患者促炎/抗炎因子的平衡，改善肺功能，对重要器官功能有保护作用[86]。与血必净注射液联用还能有效改善患者血流动力学指标，降低炎性因子水平，促进患者预后[87]。

5.3.3不良反应 传统中医认为附子中含有的多种乌头碱类化合物具有心脏毒性作用，中毒时可表现为心律失常、血压下降、呼吸抑制、肌肉麻痹等，但参附注射液中乌头碱含量远低于未经炮制的附子，因而目前临床应用发现ADR/ADE较少，绝大多数为口干舌燥、面部潮红、心悸、血压升高等轻度ADR/ADE，多在停药或未特殊处理后好转，安全性较高[88]。

5.4生脉注射液 生脉注射液源自金·张元素的《医学启源》之生脉散，由红参、麦冬和五味子经提取后制成，有益气养阴，复脉固脱之功。可肌内注射，一次2～4 mL，一日1或2次；也可用5%葡萄糖注射液250～500 mL稀释后静脉滴注，一次20～60 mL，过敏体质者慎用。

5.4.1药理作用 生脉注射液对于心脑血管系统、免疫系统药效显著，具有抗休克、保护心功能、提高免疫功能等作用。静脉注射可升高失血性休克复苏家兔平均动脉压和心排出量，降低外周血管阻力[1]。通过调控细胞因子，拮抗全身炎症反应而保护心肌细胞，减轻心肌缺血再灌注大鼠的心肌损伤并明显改善缺血再灌注心肌的超微结构[89]。能够改善心功能而显著改善心衰大鼠血流动力学效应，同时通过提高组织氧供给和组织利用氧的能力而改善组织氧代谢[90]。生脉注射液可抑制缺血-再灌注大鼠炎性细胞因子的产生，降低血清的TNF-α、IL-6水平，提高免疫功能[91]。

5.4.2临床应用 生脉注射液可用于气阴两亏、脉虚欲脱所致心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗死、心源性休克、感染性休克等，临床上广泛用于冠心病、心力衰竭、休克、病毒性心肌炎、急性心肌梗死、肺心病、脑血管病的治疗。通过增加冠状动脉血流量和改善心肌缺血的作用，减轻心绞痛症状，改善血液流变学和微循环，较好地纠正低血压，改善心力衰竭症状、提高患者生活质量的效果[92]。

5.4.2.1抗病毒 临床对照研究发现，病毒性心肌炎、带状疱疹患者使用生脉注射液疗效明显优于常规治疗。生脉注射液可通过提高内源性糖皮质激素水平，激活吞噬细胞，抑制IgE介导的体液免疫，显著提高机体的免疫力，增强机体对病毒感染等有害因素的抵抗力以及其他非特异性刺激的适应性，防止机体再受病毒等侵袭。还可以改善全身情况促进患者恢复，起到一定的支持治疗作用[91-94]。

5.4.2.2抗休克 王传良等[95]将64例急性心肌梗死并休克患者随机分为治疗组与对照组各32例，治疗组加用生脉注射液，总有效率63%，明显优于对照组。32例中抢救成功31例，其中感染性休克12例，过敏性休克4例，失液性休克6例，心源性休克9例。实践证明，生脉注射液能改善心肌代谢，提高机体耐缺氧能力，改善微循环，减低毛细血管通透性，抑制体液免疫，促进细胞免疫，对抗LPS的毒性，同时还具升压作用等功效，可用于各种休克的治疗。

5.4.2.3抗炎 生脉注射液能较好的抑制机体炎症反应，下调各项炎症因子。郭昌星等[96]对全身炎症反应综合征患者的临床观察发现，采用生脉注射液结合常规西医治疗，在一定程度上能够改善机体微循环，对保护脏器功能、防止全身炎症反应综合征的进一步发生发展有一定的积极作用。

5.4.3不良反应 生脉注射液致ADR/ADE与性别、个体差异、原患疾病存在一定关联，主要涉及皮肤及其附件、循环系统、呼吸系统、神经系统等，相关ADR/ADE分别占总例次数的38.10%、19.76%、10.71%和9.76%，发生ADR/ADE患者的原患疾病主要集中在循环系统[97]。ADR/ADE主要表现为速发型，应警惕过敏性休克。

5.5参麦注射液 参麦注射液是由红参和麦冬组成的中药复方注射液，具有益气固脱，养阴生津，生脉之效。肌内注射，一次2～4 mL，一日1次；静脉滴注，一次20～100 mL(用5%葡萄糖注射液250～500 mL稀释后应用)或遵医嘱，也可直接滴注。孕妇、哺乳期妇女、新生儿及婴幼儿患者禁用。

5.5.1药理作用 参麦注射液具有抗炎、抗缺血再灌注损伤、抗休克和增强免疫功能等作用。于齐宏等[98]研究发现参麦注射液能够降低急性胰腺炎大鼠肺组织中的MPO、MDA、TNF-α及IL-1β水平从而达到减轻肺损伤，保护肺功能的作用。黄翠萍等[99]研究发现参麦注射液能够降低LPS诱导的ALI大鼠的肺组织中IL-8、IL-10，改善大鼠肺间质弥漫性出血，减轻肺泡腔内红细胞的渗出和炎症细胞的浸润从而减轻肺损伤。有研究发现参麦注射液改善肺损伤可能与拮抗大鼠肺组织中SOD、MDA自由基及ATP酶活性有关[100]。参麦注射液还可通过抑制ALI家兔血清中IL-6、TNF-α过量分泌来改善肺功能，减轻肺损伤的作用[101]。

5.5.2临床应用

5.4.2.1肺损伤 肖波等[102]通过临床观察参麦注射液对58例COPD急性加重期患者的治疗作用发现，在使用参麦注射液治疗后患者的临床症状减轻，肺功能改善。肺挫伤的患者加用参麦注射液治疗发现，治疗组脱机时间、住ICU时间、机械通气72 h后氧分压、二氧化碳分压、血压饱和度、氧合指数与对照组比较均有统计学意义[103]。参麦注射液可降低肺癌根治术后患者的血浆细胞因子IL-6、TNF-α的水平，升高抗炎因子IL-10的水平[104]。

5.4.2.1小儿肺炎 参麦注射液能缩短小儿肺炎患者病程，加快改善小儿肺炎的临床症状。朱瑛等[105]通过临床研究发现加用参麦注射液的小儿肺炎患者其临床症状咳嗽、退热、喘息和肺部啰音的消失时间要短于常规治疗的患儿。阚淑月等[106]通过临床观察参麦注射液辅助治疗120例小儿肺炎的疗效，结果发现加用参麦注射液后的小儿患者其胸片正常时间、平均住院日相比对照组要短。

5.5.3不良反应 参麦注射液可导致过敏性休克、腹痛甚至心脏性猝死[1]。本品中含有皂苷，不宜与其他药物同时滴注，不能与甘油果糖注射液、青霉素类高敏类药物联合使用。抢救危急重症患者每日用量不宜低于200 mL。

6 临床治疗恢复期

COVID-19恢复期的患者主要临床表现为气短、倦怠乏力、纳差呕恶、痞满，大便无力，便溏不爽，舌淡胖，苔白腻；或口渴，心悸，汗多，舌干少津等，多为肺脾气虚或气阴两虚之证。此时邪气几乎散尽、病情好转并逐渐趋于稳定，但因久病咳喘，肺气虚损，呼吸功能减弱，且全身脏腑功能活动减退，故少气懒言，神疲乏力，而食少、腹胀、便溏皆因脾气虚而运化失职所致，治则补肺健脾，益气；且热病耗伤津液，气随液脱，真阴亏损，元气大伤，故而还可出现口渴等症，治疗在健脾益气基础上，还应注意养阴生津。此阶段可根据自身病况选择相应补肺健脾、益气生津养阴方药或成药进行治疗，《方案》中未推荐中成药。

7 结束语

目前COVID-19的治疗思路是抗病毒和对症支持治疗，临床实践发现，中医药疗法在控制COVID-19疫情中发挥了重要作用，山西、河北等试点省份清肺排毒汤治疗总有效率达90%以上[107]。

中医认为疾病的原因在于人体自身阴阳失衡、脏腑失调、正气亏虚，而致病邪乘机侵入。治疗讲究整体观，思路为“扶正驱邪”，以调整人体的自我康复能力和提高人体的驱邪能力(免疫力)为主，辅以对症治疗。调动机体自身良好的状态去对抗疾病，根据人体邪气与正气对抗后的表征进行辨证论治，这是中医药“以不变应变”的优势所在[108]。COVID-19病因就是疫疠之气，为疠气感染所致暴发疫病，中医早期即可参与治疗，与西医治疗手段优势互补，提高疗效[109]。特别是中药可通过多靶点调节机体免疫系统，避免系统性炎症即“细胞因子风暴”的发生，在改善COVID-19的重症发生率、降低病死率等方面已凸显出极大的价值[110]。

《方案》中对病毒性肺炎疾病进行辩证分型，医学观察期可按不同的临床表现选用藿香正气口服液(丸、水)或金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊，一方面可对症治疗，另一方面也有助于增强免疫力抵抗病毒侵袭。在临床治疗期按不同证型选择，如病毒感染合并轻度细菌感染，可使用喜炎平注射剂、热毒宁注射液、痰热清注射液；高热伴意识障碍，可使用醒脑静注射液；全身炎症反应综合征或多器官功能衰竭，推荐使用血必净注射液；免疫抑制可使用参附注射液；休克可使用参麦注射液等。

在使用过程中需要特别注意药物配伍禁忌、中药注射液的安全性等问题，充分评估利弊后使用。如上述成药不建议与生血宝合剂联用，恐致邪不易解；藿香正气中含半夏，与云南白药中草乌存在十八反；血必净注射液含活血化瘀类中药，不建议与抗凝药联用，若联用应注意监测；金花清感方、连花清瘟方中均含有麻黄，有升高血压作用，高血压患者在服用时注意监测[111]。中药注射剂可与中药汤剂联合使用，但应注意一般严禁与其他药物在同一容器内混合使用。