胸腺肽类免疫调节药物在新型冠状病毒肺炎中合理使用与药学监护*

刘心霞，申平鑫，杜姗，杨勇，舒永全，边原，童荣生，闫峻峰，何林，龙恩武，陈岷

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院，电子科技大学附属医院药学部，个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072；2.阿坝藏族羌族自治州人民医院药剂科，四川阿坝 624000)

有限的证据显示，有效的机体免疫应答对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的预后有重要作用[1]。病毒是严格细胞内寄生的非细胞型微生物，细胞免疫在消除病毒感染过程中起主导作用[2]。因此，免疫调节药物引起大家的关注，尤其是针对细胞免疫的胸腺肽类药物。虽然目前尚无证据表明此类药物对COVID-19有预防和治疗作用，但从一般病毒感染和个体免疫应答的角度考虑，通过使用胸腺肽类药物进行人工被动免疫，可快速增强机体细胞免疫，可能有助于抵抗病毒感染。因此，从严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)冠状病毒肺炎到当前COVID-19，胸腺肽类药物的使用都屡见不鲜。笔者就临床常用胸腺肽类药物在COVID-19防治中的应用进行探讨，并就合理使用与药学监护提出建议，以期为COVID-19的临床防治提供参考。

1 胸腺肽类药物概述

胸腺是机体的重要中枢免疫器官，不仅为T细胞的发育、分化和成熟提供场所，还可分泌多种多肽类激素。目前临床常用的胸腺肽类药物有胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新，均与胸腺分泌的多肽激素有关。胸腺肽是胸腺分泌的具有生理活性的一组多肽，是从健康小牛等动物的胸腺组织中提取的具有非特异性免疫效应的小分子多肽。胸腺五肽和胸腺法新来源于胸腺中分离纯化的两类多肽化合物，即胸腺生成素Ⅱ(ThymopoietinⅡ，TP-Ⅱ)和胸腺肽α1。TP-Ⅱ由49个氨基酸组成，其免疫活性中心是位于肽链的第32～36位氨基酸(即精-赖-天冬-缬-络氨酸)组成的五肽片断，具有与TP-Ⅱ 相同的生理功能，据此活性中心合成的结构相似药物称为胸腺五肽。胸腺法新按照人体天然存在的胸腺肽α1化学合成，由28个氨基酸构成，具有固定的空间结构，其作用与体内天然的胸腺肽α1一致。 胸腺肽类药物临床广泛应用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各种细胞免疫功能低下的疾病及恶性肿瘤的辅助治疗。

2 常用胸腺肽类药物的区别

不同胸腺肽类药物由于来源和成分不同，其临床应用也有差别。胸腺肽制剂由于在临床运用时间最长，产品的种类和剂型最多，应用范围最广，也是唯一有口服剂型的胸腺肽类药物。但以下因素限制其临床应用：①成分不明确，各种制剂的生产工艺标准不同，产品质量及临床疗效差异较大；②来源于动物胸腺提取物，变态反应发生率较高，注射剂型使用前需做皮试。胸腺五肽和胸腺法新是人工合成的结构明确的多肽化合物，安全性较高。其中胸腺五肽由于半衰期很短，需每日一次或隔日一次使用，但生产厂家多，价格相对便宜。胸腺法新半衰期较胸腺五肽长，每周只需注射2次，但单价较高。不同胸腺肽类药物的区别见下表1[3-7]。

3 胸腺肽类药物对不同人群的免疫调节作用

表1 胸腺肽、胸腺五肽和胸腺法新的区别

对合并有其他基础疾病的患者，胸腺肽类药物也可增强其免疫功能。如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染早期会破坏固有免疫并介导免疫抑制，影响适应性免疫，导致HBV特异性T淋巴细胞数量减少和功能的降低[14]；而胸腺肽α1可增加CHB患者肝内自然杀伤T细胞(natural killer T cells，NKT)和细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTLs)水平，诱导持续的病毒学免疫应答[15]。大多数肿瘤患者都有明显的细胞免疫抑制，肿瘤进展与免疫系统抑制肿瘤的功能受损有关[16]。肿瘤患者体内淋巴细胞和NKT细胞数量，及肿瘤微环境中T 细胞亚群的变化对肿瘤患者预后有重要影响[17-18]。胸腺肽类药物可通过调节肿瘤患者的免疫功能发挥作用。如胸腺肽α1可增强肺癌患者T细胞功能，刺激T细胞成熟和分化，显著提高患者的生活质量[19]，联合化疗还能改善化疗导致的免疫抑制[20]。对乳腺癌患者，胸腺肽也可以有效提高化疗期间的细胞免疫功能，减轻化疗所致的不良反应[21]。

但对免疫功能正常的人群，尤其是对T细胞水平和功能正常的人而言，该类药物意义不大。早期体外研究发现，正常人外周血淋巴细胞对胸腺素无反应或仅轻度增高E-花环形成细胞[22]。体内研究显示，胸腺肽对健康人的基础T细胞数量没有显著影响[23]。因此，从机体免疫调节的角度分析，健康人自身的免疫力水平本来就维持着动态平衡，T细胞能够发挥正常的细胞免疫功能，胸腺肽类药物应用的意义不大，使用不当还可能会打破已有的免疫平衡，造成免疫紊乱。

4 在病毒感染中的应用

细胞免疫在抗病毒感染中起着主导作用，T细胞在人体细胞免疫中承担着非常重要的作用，也是抗病毒感染的主要效应细胞。胸腺肽类药物由于能促进T淋巴细胞发育、分化和成熟，因此可用于抗病毒感染。其中较为明确的是对HBV的作用，胸腺肽类药物可诱导CTLs的活性，清除HBV 感染的肝细胞，减少乙肝的复发，因此三种胸腺肽类药物都有CHB的适应证，在乙肝治疗中应用较为普遍[24-25]。2013年《腺病毒感染诊疗指南》中提到针对腺病毒(adenovirus，AdV)感染无特效治疗，胸腺肽可酌情使用[4]。另外，来自全军肾脏病研究所黎磊石院士团队的研究显示，在肾移植术后免疫功能低下并发巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)肺炎的患者，胸腺肽α1可提高CMV肺炎并发急性呼吸衰竭的抢救成功率，降低其病死率[26]。当然，HBV、AdV和CMV都是双链DNA病毒。

5 在COVID-19预防中应用思考

从作用机制分析，胸腺肽类药物主要是提高人体非特异性免疫功能，对特异性免疫的增强并无特殊的作用。也就是说，对某种特定的病原体而言，胸腺肽类药物并无特异性的预防作用。目前也并无证据显示胸腺肽类药物对此次COVID-19有预防作用。从一般病毒感染和个体免疫应答的角度考虑，通过使用胸腺肽类药物进行人工被动免疫，可使机体细胞免疫功能增强，可能有助于预防病毒感染。2003年SARS流行期间，解放军305医院注射胸腺五肽预防SARS共3485例，其中非医务人员2893例，医务人员544例，一线医务人员48例，最终无一例感染SARS[30]。但由于该研究并未监测细胞免疫相关指标，也未进行对照研究，尚不能明确胸腺五肽对SARS的预防作用。因此对本身免疫力功能低下，及有胸腺肽类药物相关适应证的，如CHB，T细胞缺陷病，自身免疫性疾病和肿瘤患者，可以遵医嘱使用胸腺肽类药物以增强和调节自身免疫功能。其他人群建议检验相关免疫学指标评估细胞免疫功能后再考虑。

对免疫力正常的健康人群，胸腺肽类药物的预防作用尚不明确。而且胸腺肽制剂来源于动物，变态反应等不良反应发生率较高；胸腺五肽和胸腺法新皆为注射剂型，使用时容易发生注射部位不良反应，使用应特别谨慎。SARS流行期间很多人预防使用胸腺肽类药物，但后续并未明确该类药物对SARS有预防作用，且有多篇不良反应报道，包括有健康人用胸腺因子冻干灭菌粉末预防SARS发生严重不良反应的报道[31-35]。因此不建议普通健康人群盲目使用该类药物。对于病毒预防最好的方法是相关接种疫苗，胸腺肽类药物可增强免疫功能低下患者对病毒性疫苗如流感疫苗和乙肝疫苗的免疫应答。目前针对新型冠状病毒的疫苗正在加紧研制中，胸腺肽类药物在其中的应用有待探讨[36]。

6 在COVID-19治疗中应用思考

目前关于新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第七版)中均未提到胸腺肽类药物。但COVID-19的实验室检查呈现为发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少，严重者外周血淋巴细胞进行性减少[37-38]。这提示存在细胞免疫抑制，从增强细胞免疫的角度，胸腺肽类药物有可能发挥一定的作用。另外，危重型COVID-19患者可能表现为休克，2016年《中国急诊感染性休克临床实践指南》推荐胸腺法新用于纠正感染性休克导致的免疫力紊乱，因此在危重型患者的治疗中可能也有作用[7]。但目前对胸腺肽类药物的临床使用指征尚无具体的评价指标，有待进一步研究。

目前COVID-19尚无确认有效的抗病毒药，α-干扰素和洛匹那韦/利托那韦仍是推荐的试用抗病毒方案。其中，α-干扰素与胸腺肽类药物合用能增强机体的免疫应答[39-41]。中国临床试验注册中心网站的信息显示，武汉大学中南医院已于2020年2月3日注册“达芦那韦/考比司他或洛匹那韦/利托那韦片联合胸腺肽α1联合治疗新型冠状病毒肺炎的随机、开放、对照临床研究”(ChiCTR2000029541)。期待未来会有更多关于胸腺肽类药物应用的数据，为提高COVID-19的防治效果提供参考。

7 胸腺肽类药物选择及临床应用参考

不同胸腺肽类药物的临床使用可参考图1～3。需要注意的是，胸腺肽制剂由于是动物来源，变态反应发生率较高，所以不建议作为首选；胸腺五肽2019年已纳入国家重点监控药品目录，使用时也应慎重；胸腺法新目前只有CHB及免疫损害者疫苗增强剂的适应证，在COVID-19防治中的应用涉及到超说明书用药的问题。

8 胸腺肽类药物药学监护要点

胸腺肽制剂为动物来源提取物，容易引发变态反应等不良反应，其注射剂需做皮内敏感试验，阳性者禁用。其他胸腺肽类药物使用前也需明确过敏史。清华大学玉泉医院在2003年SARS期间为医院职工使用胸腺肽类药物作为预防，其后收到19份相关不良反应报告，其中10例为本身有药物过敏史者[34]。甚至有皮试阴性者发生过敏的报道[42]。因此COVID-19患者使用胸腺肽类药物前，一定要仔细询问过敏史，必要时做皮试，对皮试阴性者也不可掉以轻心，谨慎用药，注意观察。

图1 胸腺肽制剂临床应用参考

胸腺肽类药物的变态反应可能表现为发热、皮疹、恶心、呕吐、头晕、头痛、心悸、胸闷、呼吸困难。因此对本身有相应症状的COVID-19患者(如呼吸困难)，不建议使用此类药物，如果确有需要使用，建议选择发生率相对较低的胸腺五肽或胸腺法新。胸腺肽类药物引起的变态反应多发生于用药后30 min内，且与滴注速度有一定关系[43]。因此使用时应控制滴速，使用前30 min内应对患者密切观察，如出现上述变态反应症状，应立即停药并给予适当的救治。依照《药品不良反应报告和监测管理办法》进行不良反应因果关系评价。由于COVID-19重症患者多在发病1周后出现呼吸困难症状[37-38]，因此需要注意与疾病本身的鉴别，还要排除其他药物的影响，如α-干扰素可导致发热，洛匹那韦/利托那韦也可以引起恶心、呕吐，中药注射剂也可以引起过敏。应结合患者临床病程和相关指标具体分析，并做好记录和标识，避免用药隐患。

图2 胸腺五肽制剂临床应用参考

图3 胸腺法新制剂临床应用参考

COVID-19患者可能同时使用多种药物，且诊疗方案中推荐多种中药注射剂，增加发生变态反应的风险。由于胸腺肽类注射液过敏反应的难预测性，最好单独使用，不要与其他药物混合使用，对需多组静脉用药治疗的患者，可将含有胸腺肽类注射液的一组首先使用，以便发生变态反应时与其他致敏药物鉴别。

胸腺五肽粉针剂肌内注射时，如果按照说明书以注射用水溶解，由于是低渗溶液可引起注射部位的疼痛，甚至部分患者疼痛难以忍受，如果改用0.9%氯化钠注射液作为溶媒可使肌内注射疼痛感明显降低[44]。因此，为了提高COVID-19患者的用药依从性，改善患者体验，建议肌内注射时选0.9%氯化钠注射液作为溶媒。

当COVID-19患者合并CHB时，治疗期间应定期监测肝功能，可能出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平短暂上升，此时应注意与洛匹那韦/利托那韦、α-干扰素引起的肝功能异常鉴别。通常如果没有肝功能衰竭的症状和预兆，可以继续使用。轻度的肝功能衰竭会出现肝性脑病，表现为谵妄以及呓语，部分患者呈乏力以及嗜睡，需要密切观察患者是否出现上述症状，并注意与α-干扰素引起的头晕、意识模糊、嗜睡和疲乏鉴别。

虽然说明书中未提及，但有文献报道胸腺肽类药物的不良反应可能表现为无尿、排尿困难[34]，应引起注意。对本身合并肾功能不全的COVID-19患者，应用时应密切监测患者排尿情况。

胸腺肽类药物与α-干扰素联合使用可提高免疫应答，既往关于两者的合用，如果同一天给药，建议胸腺肽类药物早上给药，α-干扰素晚上给药[45]。而现有COVID-19诊疗方案中推荐的α-干扰素用药频次为每日两次[37]。故目前胸腺肽类药物的使用时间尚不明确，有待进一步研究。

胸腺肽和胸腺五肽静脉滴注时，需要使用较大容量(250～500 mL)的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液作为溶媒，对合并高血压的COVID-19患者，需考虑其液体负荷和钠负荷。对合并高血糖的COVID-19患者，需注意对血糖的影响。

9 结束语

综上所述，目前尚无相关研究证明胸腺肽类药物在COVID-19中的作用。从增强细胞免疫，提高非特异性抗病毒能力的角度考虑，免疫力低下及有相关适应证的人群，可以遵医嘱使用，普通健康人群不建议盲目使用。由于胸腺肽类药物是增强免疫的，因此对需接受免疫抑制治疗的器官移植患者禁用。其中胸腺肽制剂由于来源于动物，容易引发变态反应，使用前应明确过敏史，皮试阳性者禁止使用。所有胸腺肽类药物使用过程中都应注意观察有无变态反应，并定期监测肝功能。胸腺肽类药物可增强流感疫苗和α-干扰素的免疫应答，目前已有胸腺肽α1联合洛匹那韦/利托那韦片治疗COVID-19的临床试验注册。随着相关研究的深入和临床数据的积累，可能会有更多关于胸腺肽类药物应用的数据，我们会持续关注并评估，为COVID-19的临床防治提供参考。