系统性红斑狼疮继发骨髓纤维化1例

张莉莉，叶 明，谢长好，侯传云，赵 萍，王 健

(蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科，安徽 蚌埠 233000)

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，可累及皮肤、关节、肾脏、心脏及血液等多器官和系统，其中血液系统损害表现为外周血细胞减少，而继发骨髓纤维化则少见；本例通过报告1例系统性红斑狼疮继发骨髓纤维化病例并复习相关文献，来提高对该病的发生率、病因、临床表现、实验室检查、骨髓活检、治疗及预后的认识。

1 病例简介

患者，女，42岁，以“皮肤粘膜淤点瘀斑1月加重伴咳嗽咳痰10天”于2018年11月29日就诊于蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科。1月前患者无明显诱因下出现皮肤粘膜淤点瘀斑，以双下肢皮肤为主，无鼻粘膜及牙龈出血，无呕血及黑便，10月29日入住当地医院，辅助检查血常规提示PLT:36×109/L，当地医院具体治疗经过不详，但患者未见明显好转，并逐渐出现咳嗽，咳痰，双眼视物模糊，中央视野有暗点，为求进一步诊治入我院。入院查体：T:36.5℃,P:122次/min，R：22次/min，BP：144/100mmHg。神清，精神差，贫血貌，双肺听诊呼吸音粗，可闻及湿性啰音。心率122次/min，律齐，为奔马律，无杂音，无心包摩擦音。肝脾肋下未触及；多关节无肿胀及压痛；双下肢大片淤点瘀斑伴凹陷性水肿；神经系统检查无异常。2018年11月29日查血常规示：WBC:2.70×109/L、RBC：2.01×1012/L、Hb:58g/L、PLT:21×109/L。尿常规示尿潜血(3+)、尿蛋白(3+)、红细胞镜检(++)。生化常规示ALB:20.1g/L、GLB:61.2g/L、CRP:14.80mg/L。NT-proBNP:13700.00pg/mL。ESR：>140mm/1h。抗核抗体阳性斑点型，滴度1:320。ANA谱15项定量：dsDNA>300.0IU/mL、CHrom(+)、Ribo-P(+)、sm(+)、SmRNP(+)、RNP(+)、SSA(+)、RNP-A(+)、Ro60(+)、Ro52(+)、SSB(+)。ANCA(+)：核周型。血管炎三项(PR3+MPO+GBM)均为(-)。抗心磷脂抗体AcL(-)、抗β2糖蛋白抗体β2-GP(-)。Anti-CCP(-)。补体C3：0.184g/L、补体C4:0.039g/L。IgG:55.400g/L、IgA:3.220g/L、IgM：2.490g/L。24h尿蛋白定量1.79g；Coombs试验(-)；酸溶血试验(-)。心脏彩超提示左心扩大；室间隔，左室后壁增厚；二尖瓣，主动脉瓣少量反流；心包腔少量积液(最宽处约7mm)；左室收缩功能下降(EF:40%)。胸部CT示双肺感染性病变；心包少量积液；两侧胸腔积液。上腹部CT平扫提示肝脾未见明显肿大。血涂片见白细胞数偏少，分类大致正常，未见异常红细胞，血小板少见。骨髓穿刺骨髓涂片提示骨髓增生极度减低，骨髓活检考虑骨髓纤维化。结合患者病史、症状、体检、我院相关辅助检查，排除再生障碍性贫血，白血病及阵发性睡眠性血红蛋白尿等可引起全血细胞减少疾病后，诊断为(1)系统性红斑狼疮 狼疮肾炎、血液系统损害、视网膜病变、多浆膜腔积液；(2)继发性骨髓纤维化;(3)肺部感染;(4)心力衰竭 心功能III级。11月29日至12月1日予以甲泼尼龙琥珀酸钠40mg/d治疗原发病；12月2日调整甲泼尼龙琥珀酸钠剂量80mg/d。12月3日复查血常规示WBC:2.67×109/L、中性粒细胞绝对值1.66×109/L、淋巴细胞绝对值0.85×109/L、RBC：1.71×1012/L、Hb:50g/L、PLT:31×109/L；两次血常规对比，血红蛋白、白细胞及血小板上升不明显，考虑到患者系统性红斑狼疮继发血液系统损害、肾脏损害、心脏损害及视网膜病变，遂自12月3日开始以甲泼尼龙琥珀酸钠500mg+丙种球蛋白15g冲击治疗3天，而后逐渐减量，12月6日改80mg/d,12月10日改40mg/d。同时应用强心剂及利尿剂改善心衰；头孢呋辛+左氧氟沙星抗感染治疗，待患者肺部感染控制后加用吗替麦考酚酯。患者血常规指标明显好转，出院前12月15日复查血常规示WBC:5.81×109/L、中性粒细胞绝对值4.74×109/L、RBC：1.78×1012/L、Hb:57g/L、PLT:99×109/L。出院后规律服用泼尼松、吗替麦考酚酯、白芍总苷胶囊、维D钙及琥珀酸亚铁等药物，规律复诊。2019年1月2日我院门诊复诊，血常规示WBC:5.58×109/L、中性粒细胞绝对值4.9×109/L、RBC：2.13×1012/L、Hb:68g/L、PLT:157×109/L。2019年5月24日复诊血常规提示WBC:4.74×109/L、中性粒细胞绝对值3.3×109/L、RBC：3.4×1012/L、Hb:102g/L、PLT:126×109/L，患者血常规提示白细胞、红细胞及血小板均恢复正常，仍有轻度贫血，嘱其继续规律口服泼尼松、吗替麦考酚酯等药物，持续随访。

2 讨论

继发性骨髓纤维化(secodary myelofibrosis)常继发于感染，肿瘤及自身免疫性疾病，其中与自身免疫性疾病相关的又称之为继发性自身免疫性骨髓纤维化(Secondary Auto Immune Myelofibrosis)。在1978年就有文献第一次描述骨髓纤维化与自身免疫性疾病的联系[1]，Paquette等人在1994年第一次提出自身免疫性骨髓纤维化概念[2]。最常与之相关的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、自身免疫性肝炎及抗磷脂综合征[1,3-4]。其免疫病理机制尚未完全阐明，可能与自身抗体和循环免疫复合物通过连接巨核细胞的Fc受体，刺激巨核细胞释放PDGF和TGFβ等细胞因子，后者刺激骨髓成纤维细胞增生，致使网状蛋白纤维化及少见的胶原蛋白纤维化，从而导致骨髓纤维化的发生[5]。

查阅相关文献，国内对于自身免疫性骨髓纤维化的报道大多为系统性红斑狼疮继发骨髓纤维化的个案报道，无对此类疾病病因、发病影响因素、临床表现、实验室检查及治疗特点的大规模统计学分析数据。自Lau等人1969年首次报告1例系统性红斑狼疮相关性骨髓纤维化[6]，至2019年1月，国外2019年相关最新文献统计共报道47例[7]。因有血液系统损害的系统性红斑狼疮病人骨髓活检率较低，所以发生率未知，已有的统计学数据因病例数较少或许并不准确。Chalayer等人统计了30例，其中17例检出有骨髓纤维化，发生率为57%，并在文章中大胆推测发生率高于其统计数据[8-9]。

在系统性红斑狼疮继发骨髓纤维化患者的临床表现中，最突出的为血液系统损害表现，实验室检查中以外周血细胞减少最为常见(血红蛋白、白细胞、中心粒细胞及血小板减少的一项或多项)。Koduri等人统计了32例，其中17例表现为全血细胞减少，13例表现为2种血细胞减少，2例表现为1种血细胞减少[10]。本例患者因皮肤粘膜淤点瘀斑为首发症状入院，相关检查提示系统性红斑狼疮，骨髓穿刺活检提示骨髓纤维化，排除再生障碍性贫血，白血病及阵发性睡眠性血红蛋白尿等可引起全血细胞减少疾病后，诊断系统性红斑狼疮继发骨髓纤维化；临床表现中有皮肤粘膜症状，血液系统受累，肾脏受累，心脏受累，视网膜受累，多浆膜腔积液，但无明显肝脾肿大，入院血常规提示外周全血细胞减少。

系统性红斑狼疮继发骨髓纤维化患者的骨髓活检结果主要表现为成纤维细胞的增加，网状纤维化，较少见的为胶原纤维化；网染的程度不一，但一般较轻；骨髓细胞数变化不一，巨核细胞通常增生伴浸润，绝大多数细胞形态正常，伴有淋巴细胞浸润。Paquette等人将巨核细胞增生伴浸润描述为此疾病的特点之一[2]，但Koduri等人在其研究中32例只观察到了4例，其它相关文献中也无此报道[10]，出现此种不一致的情况可能由于研究病例数较少所致。病人起病年龄，诊断年龄，狼疮病程月，血液系统损害程度，疾病活动度等，均可以考虑是骨髓活检中骨髓纤维化程度的影响因素，但在Causu等人的一项单中心研究中提示骨髓纤维化的程度与上述指标无关[11]。本例患者在系统性红斑狼疮诊断之前行骨髓穿刺及活检：(1)骨髓涂片染色良好，未见骨髓小粒，骨髓有核细胞增生极度减低，粒系占72%，红系占7%，粒∶红=10.29∶1；粒系中幼粒以下可见，中晚幼粒及杆状核粒细胞比例低，分叶核粒细胞比例偏高；红系以中晚幼红为主，比例低，成熟红细胞大小不等；淋巴细胞比值正常，形态大致正常；全片未见巨核细胞，血小板少见；考虑增生程度减低骨髓象。(2)骨髓活检镜下见骨髓有核细胞增生程度较活跃(75%)：粒/红比例大致正常；粒系以偏成熟阶段阶段细胞为主，偏幼细胞散在可见；红系以中晚幼红为主；巨核细胞数量在正常范围内，以分叶核为主；淋巴细胞散在易见，可见浆细胞；骨髓间质未见纤维化。(3)骨髓免疫组化+网染：CD34偶见(+)；CD117偶见(+)；CD61巨核细胞(+)，偶见单圆核；E-cad少数(+)；CD138偶见(+)；CD20偶见(+)；CD79a偶见(+)；CD3散在少(+)；网染2～3级；结论：未见幼稚细胞及淋巴细胞增多，巨核细胞未见明显造血，考虑骨髓纤维化。(4)骨髓流式细胞免疫荧光分析：淋巴细胞比例16.77%，少量为大B淋巴细胞；粒细胞比例67.5%，相对比例正常，其免疫表型CD16、CD13、CD15、CD11b未见明显表达紊乱；单核细胞比例11.3%，未见明显异常；CD45弱表达细胞比例1.5%，未见明显异常；CD45阴性表达细胞比例2.92%，主要为有核红和细胞碎片；结果表明送检标本中未检测到明显的急性白血病及高危MDS相关免疫表型异常证据。(5)分子病理未检测到MYD88基因L265突变。

系统性红斑狼疮继发骨髓纤维化患者表现出的血液系统损害对激素及免疫抑制药物反应良好，治疗首选糖皮质激素，效果不佳时，联合应用硫唑嘌呤，环孢素，长春新碱等免疫抑制剂及丙种球蛋白，也可以行血浆置换。在Chalayer等人研究中，28例患者中，其中有20例患者单用糖皮质激素，16例改善，4例无效；有8例患者应用糖皮质激素联合免疫球蛋白，硫唑嘌呤及环孢素等免疫抑制剂乃至脾切除等治疗，7例有效，1例无效[8]。患者对治疗的反应时间，各文献尚无明确报道，在Causu等人的研究中，平均反应时间为3个月，并首次提及骨髓纤维化程度的增加会延长治疗的反应时间[11]。至于骨髓活检病理表现对治疗的反应，因报道的病例数较少，各文献无一致结论。该类疾病短期预后良好，远期预后暂无明确定论。本例患者从甲泼尼龙琥珀酸钠40mg开始逐渐加量，后甲泼尼龙琥珀酸钠500mg+丙种球蛋白15g冲击～治疗3天，随后逐渐减量维持，并加用吗替麦考酚酯。在冲击治疗后5天，12月8日患者的血常规显示白细胞，中性粒细胞及血小板均有明显上升，直至出院及第一次随访，患者的血白细胞数、中性粒细胞数及血小板数均逐渐上升直至正常，但贫血改善程度不明显。直至患者出院半年余，2019年5月24日血常规提示血红蛋白较前明显上升，笔者认为贫血改善需要时间较长，治疗至少需要2～3月才能见效。出院持续随访中，患者因个人原因不愿再次行骨髓细胞学及骨髓活检，其骨髓病理改善情况无法知晓。

骨髓有核细胞增生程度较活跃(75%)；粒/红比例大致正常；粒系以偏成熟阶段细胞为主，偏幼稚细胞散在可见；红系以中晚幼红细胞为主；巨核细胞数量在正常范围，以分叶核为主；淋巴细胞散在易见，可见浆细胞；骨髓间质未见纤维化。

图1 患者骨髓活检结果

图2 患者骨髓免疫组化+网染结果

3 结论

通过本例报道及文献复习，加深对系统性红斑狼疮继发骨髓纤维化的认识。对于有血液系统损害的系统性红斑狼疮患者，应早期行骨髓穿刺活检，明确有无合并骨髓纤维化；对于骨髓活检显示骨髓纤维化患者，应完善免疫学相关检查明确有无合并自身免疫性疾病，以做到对该病的早期诊断及治疗。