耳皮内刺迷走神经影响2型糖尿病患者餐后血糖峰值的随机交叉对照临床研究

刘晓茹，王 红，李立坤，杨 森，姜劲峰*

迷走神经在胰岛素释放过程中发挥重要作用。激活迷走神经环路，上调迷走神经活性，可以调节胰岛腺泡及导管释放与分泌胰岛素，从而起到调节血糖的作用［1］。外耳耳甲的迷走神经分支（ABVN）是迷走神经在体表的唯一分支，提供从耳部到三叉神经脊束核的躯体传入［2］。本课题组前期研究发现，耳皮内刺是一种新型的安全无不良反应的外周迷走神经刺激技术，其可以直接刺激位于外耳耳甲的ABVN，从而有效刺激迷走神经，起到降血糖的作用［3］。因此本研究设计了随机交叉对照试验观察耳皮内刺对2型糖尿病患者餐后血糖水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

1.1.1 资料来源 选取2017年12月—2018年3月江苏省中医院及江苏省第二中医院内分泌科病房收治的2型糖尿病患者31例，其中男13例，女18例；年龄44～70岁，平均年龄（58.0±7.5）岁；病程1～20年，平均（12.4±5.4）年；合并周围神经病变20例，高血压13例，冠心病11例，糖尿病肾病10例，视网膜病变7例。临床研究注册号：ChiCTR-IPR-17012100。本研究经江苏省第二中医院伦理委员会审查通过，批件号：2017w1201。患者均已签署知情同意书。

1.1.2 纳入标准 （1）符合世界卫生组织（WHO）1999年糖尿病的诊断标准［4］；（2）饮食、运动、生活方式及降糖方案固定且血糖水平平稳，入组前3 d及当天空腹血糖变异系数≤16%［5］；（3）年龄40～80岁，男女不限。

1.1.3 排除标准 （1）合并肿瘤；（2）有严重肝肾损害、心脑血管疾病，合并酮症酸中毒等急性并发症。

1.1.4 脱落标准 （1）要求退出的患者；（2）治疗期间降糖药物方案调整；（3）治疗期间患者饮食、运动方案调整；（4）治疗期间发生严重肝肾损害、心脑血管疾病，合并酮症酸中毒等急性并发症。

本研究创新点：

（1）理论创新：本方案是基于迷走神经对胰岛的调控从而起到降低餐后血糖的作用及外耳耳甲区迷走神经分布的解剖学理论，迷走神经介导了耳针皮内刺降糖以及抗炎机制。（2）技术创新：采用皮内刺（进针角度＜15°）的方法，刺入皮下，不触及耳软骨，不产生疼痛感。与普通耳针直刺的方法相比，本方法在无痛的前提下充分刺激迷走神经耳支，操作简便、无痛、安全、无不良反应，治疗不影响患者日常活动且可长时间留针，患者可接受程度高；刺激量可调节，双侧治疗可增加刺激量；操作规范，疗效确切，利于标准化与规范化。（3）科研方法创新：耳皮内刺直接刺激迷走神经耳支，具有部位特异性，皮内刺的无痛进针及选穴部位保证了假针刺盲法对照的成功实施，这在针灸临床研究中是创新。

1.2 分组 根据就诊时间，以1∶1，采取随机数字表方法分入A、B组，A组15例，B组16例。两组患者性别、年龄、病程、合并周围神经病变、高血压、冠心病、糖尿病肾病、视网膜病变比例、体质指数（BMI）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

1.3 方法 两组患者试验期间的用药方案保持一致，不变更。用餐量、碳水化合物含量保持一致。总观察期为6 d。受试者每日7：00用餐。A组于第2天、第5天7：30分别进行真针刺、假针刺操作；B组于第2天、第5天7：30分别进行假针刺、真针刺操作；其余日不予针刺干预。刺激部位为单侧耳迷走神经分布区。真针刺操作：患者取坐位，常规消毒后耳针操作：手持0.18 mm×10 mm黄帝牌一次性针灸针（镇江新区长城医疗用品厂）在相应穴区＜15°沿皮内刺入8 mm，针体行于皮内，单侧取穴，胶布固定留针4 h，留针期间避免剧烈运动；假针刺操作：操作者以针柄轻划过耳区相应穴位，胶布固定针体，留针4 h，留针期间避免剧烈运动。

1.4 观察指标 检测受试者连续6 d〔第1天（基线日）、第2天（干预日）、第3天（干预后1 d）、第4天（基线日）、第5天（干预日）、第6天（干预后1 d）〕空腹、早餐后2 h及早餐后4 h末梢血糖水平，测量方法如下：操作者洗净双手并擦干，检查试纸筒日期，从试纸筒中取出一片试纸，沿箭头方向插入血糖仪，直到血糖仪发出滴声，闪烁的血滴符号出现。常规消毒后用采血针刺入受试者指尖侧面，稍加挤压，用干净棉签擦去第1滴血后，再行挤压，将血滴入试纸测试区，采血结束后用棉签按压采血处，记录血糖水平。采用罗氏血糖仪与罗氏血糖试纸（卓越精采型）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用t检验，组内不同时间比较采用单因素方差分析；计量资料不符合正态分布以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A组结果 A组真针刺干预日及干预后1 d早餐后2 h血糖水平低于基线日，差异均有统计学意（P＜0.01）；基线日、干预日、干预后1 d空腹血糖和早餐后4 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；假针刺基线日、干预日、干预后1 d空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见图 1）。

图1 A组真针刺及假针刺基线日、干预日、干预后1 d血糖水平比较Figure 1 Comparison of blood glucose levels in group A on baseline day，intervention day of and the day after receiving the true acupuncture and sham acupuncture

A组真针刺干预日早餐后2 h血糖水平低于假针刺干预日，差异有统计学意义（P＜0.01）；真针刺与假针刺干预日空腹血糖、早餐后4 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见图2）。

2.2 B组结果 B组假针刺基线日、干预日、干预后1 d空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；真针刺干预日、干预后1 d早餐后2 h血糖水平低于基线日，差异均有统计学意义（P＜0.05）；真针刺干预日早餐后4 h血糖水平低于基线日，差异有统计学意义（P＜0.05）；真针刺基线日与干预后1 d早餐后4 h血糖水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；真针刺基线日、干预日、干预后1 d空腹血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见图3）。

图2 A组真针刺与假针刺干预日空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比较Figure 2 Comparison of mean fasting blood glucose，2-hour and 4-hour post-breakfast capillary blood glucose levels in group A on the days of receiving true acupuncture and sham acupuncture

表1 两组患者一般临床资料比较Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

B组真针刺干预日早餐后2 h血糖水平低于假针刺干预日，差异有统计学意义（P＜0.01）；真针刺与假针刺干预日空腹血糖、早餐后4 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见图4）。

2.3 两组间比较 两组患者第2天、第5天早餐后2 h血糖水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；其他时间早餐后2 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组第1～6天空腹血糖和早餐后4 h血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

3 讨论

图3 B组真针刺及假针刺基线日、干预日、干预后1 d血糖水平比较Figure 3 Comparison of blood glucose levels in group B on baseline day，intervention day of and the day after receiving true acupuncture and sham acupuncture

图4 B组真针刺与假针刺干预日空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比较Figure 4 Comparison of mean fasting blood glucose，2-hour and 4-hour post-breakfast capillary blood glucose in group B on the days of receiving true acupuncture and sham acupuncture

表2 两组空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比较〔M（P25，P75），mmol/L〕Table 2 Comparison of fasting blood glucose，2-hour and 4-hour post-breakfast capillary blood glucose levels in the two groups

耳皮内刺要求操作时针体贯穿于皮内，不触及皮下与耳软骨，因此受试者无疼痛感觉，且受试者看不到操作过程。这种治疗特点致使一方面患者接受度高，依从性好；另一方面，耳皮内刺受试者基本无感觉，便于隐藏，从而实现假针刺的安慰对照。本试验采用随机交叉对照的临床研究方法，两组交叉进行真针刺和假针刺操作，两组受试者组间对比的同时，也可以对比同一受试者组内干预日与基线日血糖水平及两次干预日的血糖水平，因此充分扩大了临床数据的样本量。

组内比较结果显示，同一受试者真针刺干预日早餐后2 h血糖水平明显低于基线日及假针刺干预日。组间结果显示，同一干预日的两组受试者，接受真针刺的受试者早餐后2 h血糖水平明显低于接受假针刺的受试者，两次干预日比较均显示出这一结果，排除了受试者在整个病程中随着病情变化对血糖水平产生的影响。以上结果充分说明耳皮内刺能明显降低2型糖尿病患者早餐后2 h血糖水平。此外，两组真针刺干预后1 d空腹血糖、早餐后4 h血糖水平无明显下降，但早餐后2 h血糖水平明显低于基线日，说明耳皮内刺的主要作用是针对早餐后2 h血糖水平，且效应可以持续至干预后1d。

餐后高血糖是2型糖尿病患者发生心血管事件的独立危险因素之一，极大增加了心血管疾病的病死率［6-7］，其危害远高于空腹血糖。降低餐后高血糖可以减小血糖波动，从而减少活性氧的产生。研究表明，活性氧增加会降低细胞的抗氧化防御能力，进而降低胰岛B细胞功能，导致胰岛素分泌受损［8］。同时餐后高血糖通过诱导氧化应激引起全身血管内皮功能障碍和心肌微血管功能受损［9-11］。因此，积极控制餐后高血糖对糖尿病患者而言至关重要。

耳郭主要有枕小神经、耳大神经、耳颞神经、面神经、迷走神经耳支、舌咽神经及血管壁周围的交感神经纤维等分布。位于耳甲和外耳道周围的迷走神经耳支是迷走神经在体外的唯一分支［12］。迷走神经在维持代谢稳态中发挥重要作用，迷走神经活性被抑制是代谢类疾病的病理环节和葡萄糖水平升高的基础［13］。提高迷走神经活性可以减轻血脂异常等危险因素对代谢疾病的影响［14］。耳皮内刺作为一种外周神经刺激方法，可以直接刺激位于耳部的迷走神经传入纤维，引起迷走神经环路的活化［15］，调节传出迷走神经的活性，进而调节代谢稳态［13］，也可能激活孤束核葡萄糖敏感和胰岛素敏感神经元，从而升高体内胰岛素水平，降低血糖水平［16］。也有研究提示迷走神经刺激通过触发褪黑激素的节律性分泌，调节葡萄糖代谢，从而发挥降血糖作用［17］。

炎性反射是同时调控免疫和代谢系统的主要神经途径，而迷走神经是炎性反射弧中的主要构成部分。炎性反射的概念也提示了迷走神经在控制免疫功能和抗炎反应中的关键作用［18］。因此通过刺激耳迷走神经可以实现对免疫反应的调节［19］，起到抗炎效应，改善糖尿病患者的慢性炎症状态。此外，迷走神经介导的耳皮内刺可以增强迷走神经活性，减轻内皮细胞炎性反应，从而治疗糖尿病血管病变为核心的多系统并发症。这可能是耳皮内刺除了降低餐后血糖负荷外，对糖尿病患者的潜在助益。由此说明，耳皮内刺在降低2型糖尿病患者餐后血糖水平以及代谢等相关疾病方面具有良好的前景。

侵入性迷走神经刺激［12］和经皮迷走神经刺激［13］的应用，提示迷走神经刺激对癫痫、抑郁、焦虑、偏头痛、认知障碍等疾病有治疗作用。耳皮内刺作为一种新的迷走神经刺激技术，也有望应用于这些疾病，且可以明显节约医疗成本，具有潜在的经济和社会效益。

综上所述，耳皮内刺可明显降低2型糖尿病患者的早餐后2 h血糖水平，为临床治疗提供了新思路。真针刺干预对早餐后4 h血糖水平也有降低作用，但此结果并未体现于所有组别，后期研究可以考虑增加样本量，以明确耳皮内刺对早餐后2 h血糖水平的降低作用。

作者贡献：刘晓茹、王红、李立坤、姜劲峰进行文章的构思与设计；刘晓茹、王红、杨森进行研究的实施与可行性分析；刘晓茹、王红、李立坤、杨森进行数据收集、整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文，论文的修订；刘晓茹、姜劲峰负责文章的质量控制及审校；姜劲峰对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。