和而兼下法治疗小管间质性肾炎探讨

郝文翠 饶向荣 裴昆 张改华

摘要：小管间质性肾炎（tubulointerstitial nephritis，TIN）常导致非少尿型或少尿型急性肾损伤，也是终末期肾脏病重要原因之一。本文认为TIN临床常见湿热、湿浊、瘀血阻滞气机，三焦枢机不利，升降逆乱，最终致上焦心肺气血壅滞，中焦失于和降，下焦气化失司;与肺、脾、肾受损及气血水运行失调相关，并据此提出和而兼下的基本治法，为临床提供一定参考。

关键词：和而兼下法;小管间质性肾炎

中图分类号：R272.969.23    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2020）02-0120-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201908312

Discussion on Treatment of Tubulointerstitial Nephritis with

Reconciliation Combined Purgation Method

HAO Wencui1，2， RAO Xiangrong2， PEI Kun3， ZHANG Gaihua2

1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China;

2. Guang'anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China;

3. Beijing Gulou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100009， China

Abstract： Tubulointerstitial nephritis （TIN） often leads to acute kidney injury of non-oliguria or oliguria type， which is one of the important causes of end-stage renal disease. This article believed that the stagnation of functional activities of qi with damp heat， damp turbidity and blood stasis， the abnormality of triple jiao and the disturbance of qi， were commonly seen in TIN， which would finally cause the qi and blood stagnation of the heart and lung in upper jiao， the failure of the descending of the stomach-qi in middle jiao， and the failure of qi-transforming function in lower jiao; these were related to the damage of the lung， spleen and kidney， and the imbalance of qi， blood and water operation. Therefore， the basic treatment of reconciliation combined purgation method was put forward， in order to provide certain references for clinical treatment.

Keywords： reconciliation combined purgation method; tubulointerstitial nephritis

臨床上，小管间质性肾炎（tubulointerstitial nephritis，TIN）常导致非少尿型或少尿型急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），也是终末期肾脏病的重要原因之一。由于TIN病因、临床症状和体征的非特异性，常易致漏诊或误诊。TIN临床表现为免疫介导的炎性细胞浸润相关的肾间质炎症，并出现不可逆的肾小管间质纤维化。目前西医治疗尚需得到循证医学支持，而中医治疗相关报道较少。既往本团队使用柴胡剂治疗急性TIN获得满意疗效[1]。兹结合现代医学研究，从病因、病机和治疗三方面对和而兼下法在TIN中的运用进行探讨。

1  病因

1.1  禀赋有异

现代医学认为TIN与遗传因素相关。TIN抗原（tubulointerstitial nephritis antigen，TIN-ag）属细胞外基质基底膜蛋白，是抗小管基底膜抗体介导TIN中的靶抗原。研究发现，6号染色体上TIN-ag基因的缺失会导致小管间质上皮和基底膜结构功能的破坏[2]。此外，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南的一份共识中描述了常染色体显性TIN是由编码Uromodulin、Renin、Hepatocyte nuclear factor 1B和Mucin-1的基因突变引起，这些基因都表达于肾小管细胞中，且这组慢性进行性肾小管间质纤维化疾病将不可避免导致终末期肾脏病[3]。中医学认为，肾为先天之本。《医宗必读》指出：“肾为藏府之本，十二脉之根，呼吸之本，三焦之源，而人资之以为始者也。故曰先天之本在肾。”若先天不足、禀赋有异，易致脏腑功能失调、疾病丛生。

1.2  感受外邪

感染是临床发生TIN的重要而常见原因。TIN可由病毒（如巨细胞病毒、汉坦病毒、多瘤病毒等）、细菌（如沙门氏菌、链球菌、耶尔森氏菌、布鲁氏菌等）、真菌（如组织胞浆菌病等）、寄生虫（如利什曼原虫、弓形虫等）等感染引起。应用免疫抑制剂的肾移植TIN患者主要与感染性原因有关，包括多瘤病毒或巨细胞病毒，可能导致后续排异的风险增加;骨髓移植患者存在腺病毒引起坏死性TIN风险。中医学认为，外感疾病能引起肾脏气化功能异常，如《灵枢·热病》“热病七日八日，脉微小，病者溲血”、《金匮要略·痉湿暍病脉证》“湿痹之候，小便不利”。外感湿热毒邪，首先犯肺，肺气闭塞，水道通调失司，不能下输肾与膀胱，三焦失和，水道不通;或热邪犯肺，肺热伤津，水源枯竭，而小便不通，诚如《证治汇补·癃闭》所言：“有热结下焦，壅塞胞内，而气道涩滞者，有肺中伏热，不能生水而气化不施者，均可致癃闭。”

1.3  药毒所伤或他病所累

资料显示，7%～27%不明原因非少尿或少尿型AKI成人患者可能与药物诱导的TIN有关[4]。β-內酰胺类抗生素、非甾体抗炎药是最常见的相关药物，且呈现经典TIN。实验室检查可能出现嗜酸性粒细胞增高，进而出现肾小管间质炎症细胞浸润、水肿。在药毒所伤患者中，基于现代医学认识的病理机制基础上，抓住其中医证候辨证论治尤为重要。药物损伤引起的TIN常可伴皮疹、瘙痒及发热等表现，与风为阳邪、善行而数变的致病特点相似。风为百病之长，风邪侵袭肌表，卫阳被遏，邪气循经入里，肾失开阖，故见水道不通，小便不利。

另外，原发性干燥综合征、炎症性肠病等免疫介导的相关疾病与TIN发生也密切相关，这与中医整体观相一致。人是一个有机而不可分割的整体，生理上相互协调为用，病理上相互影响，故某一脏腑功能失调会引起他脏异常。

根据临床表现，TIN可归属中医学“淋证”“癃闭”及“关格”等范畴，或禀赋有异，或感受风热、风毒和湿热之外邪，或药毒所伤，致中焦气壅、湿热内生、枢机不利，或他病所累，引起脏腑功能气机逆乱，脾肺内伤，湿热内生。

2  病机

临床上，TIN常见湿热、湿浊、瘀血阻滞气机，三焦枢机不利，升降逆乱，终致上焦心肺气血壅滞、中焦失于和降、下焦气化失司，与肺、脾、肾受损及气血水运行失调相关。《证治汇补·癃闭》曰：“既关且闭，必小便不通，旦夕之间，徒增呕恶，此因浊邪壅塞三焦，正气不得升降……小便闭，生呕吐，阴阳闭绝。”《景岳全书·肿胀》也提出“凡水肿等证，乃肺脾肾三脏相干之病，盖水为至阴，故其本在肾;水化于气，故其标在肺，水唯畏土，故其制在脾”。总之，肺、脾、肾三脏功能受损，以及气、血、水运行失调为本病基本病机，水湿、湿热、瘀血为其主要病理产物。

3  治疗

3.1  纵观病情，知犯何逆

临床上，TIN预后主要取决于病因、系统性疾病的治疗、治疗时机，以及是否及时去除已知的致病毒物。TIN患者禀赋有异，平素失养，加之失血、津伤、或年老多虚多瘀等，治当因人制宜。若感受外邪，热邪、湿浊下犯膀胱，气机不利，应清解湿热，勿渗利太过;药毒伤肾者，毒瘀交织，应立即停用致病药物;此外，针对间质水肿及小管周围微血管压迫，可予活血化瘀之品。由他病所累的TIN，应积极治疗原发病，如炎症性肠病，证属脾胃湿热，治宜清热化湿、调气行血、疏肝健脾、化瘀通络等。

3.2  和解少阳，通利三焦

TIN患者临床常出现尿少尿闭、水肿、腰痛、肢体困重、脘腹胀满、食少纳呆、恶心、呕吐、大便干结等，甚者可出现喘促、心悸，乃肺、脾、肾功能失常，气、血、水运行失调，治宜和解少阳、通利三焦。凡气与津液运行失调，多责之三焦。三焦为人体水液运行主要通路，《素问·灵兰秘典论篇》有“三焦者，决渎之官，水道出焉”;又为元气运行主要通路，《难经》所谓“三焦者，水谷之道路，气之所终始也”“三焦者，原气之别使也，主通行三气，经历五脏六腑”。临床上，肺宣发肃降、脾运化水液、肾主水功能失常，影响气与津液正常运行，可致水湿、湿浊、瘀血等病理产物蓄积。对此，《外感温热篇》认为，邪留三焦亦如同邪中少阳，当行分消上下之法。

和法为八法之一，乃调和阴阳、表里、脏腑之法，其代表剂为小柴胡汤。方中以柴胡象木为君，调畅气机;黄芩清郁热、半夏味辛可助柴胡气机通畅，共为臣;生姜配大枣可建中焦;甘草调寒热邪气;配人参，乃气机不畅多因体虚而致。原方采用“去滓再煎”之法，乃阴阳之中再取阴阳，以获调和之功。TIN初起或有膀胱经感邪，小便不利，进而邪气弥漫三焦，上焦可有喘促、心悸之症，中焦出现脘腹胀满、食少纳呆、恶心、呕吐，下焦出现水肿、肢体困重、腰痛等，乃水与津液运行失司，气行不畅，当行和解、分消上下之法，使气与水并行不悖。《伤寒直解》云：“不大便者，下焦不通，津液不得下也。呕者，中焦不治，胃气不和也……可与小柴胡汤，调和三焦之气……三焦通畅，气机旋转，身濈然汗出而解也。”

戴希文教授认为，慢性肾脏病后期浊邪弥漫，不可一味攻伐或温补，而宜“和解”[5]。王丽等[1]认为，小管-间质疾病易出现酸碱失衡，故呕恶、纳差更为常见，符合湿热弥漫三焦，宜柴胡剂通畅三焦。一项采用单中心前瞻性平行对照实验发现，和解分消汤联合基础治疗能改善AKI临床症状，恢复肾功能，并减少终末期肾脏病、肾脏替代及死亡的发生[6]。

临床宜根据证候辨上、中、下三焦病变孰轻孰重。①治上焦宜通。若患者出现气短，动则气促、心悸，甚者喘憋不能平卧，一般责之肺失宣肃，可加黄芪、党参、黄精、丹参、郁金、葶苈子等益气活血。②治中焦宜和。若患者以食少纳呆、恶心、呕吐为主，当责之胃气不降、浊阴上逆，须以和胃降浊法，可加泻心汤类以减轻患者胃肠道症状。③治下焦宜下。《素问·阴阳应象大论篇》提出“其下者引而竭之”，患者出现尿少尿闭、大便干结，宜泻浊利湿为法。“小便利”虽是治疗目的，但不能太过，配合通导大便则效果更佳。

3.3  兼用下法，推陈出新

在急性TIN中，淋巴细胞和浆细胞浸润、肾间质水肿，以及小管功能障碍常导致肾小球滤过率降低。现代实验研究表明，大黄素对肾髓质Na+、K+-ATP酶有较强的竞争性抑制，减少水分吸收，从而产生利尿作用，又可抗炎并降低肾间质水肿[7]。急性TIN炎症反复迁延可导致细胞外基质积聚，肾功能不可逆损伤，伴有间质纤维化和肾小管萎缩。在慢性TIN中，转化生长因子β1（TGF-β1）可介导肾小管间质中的促纤维化反应。间质纤维化常导致肾小球滤过率降低，大黄有效成分能有效抑制细胞外基质合成及TGF-β1成纤维细胞增殖，进而延缓慢性肾功能衰竭进展[8-9]。

下法亦八法之一，在肾病中应用范围极广，其代表药物大黄于《名医别录》中更被誉为“将军”。《汤液本草》指出：“大黄，阴中之药，泄满，去尘垢而安五脏，谓如定勘祸乱以致太平无异，所以有将军之名。”《神农本草经》指出大黄味苦寒，“主下瘀血，血闭，寒热，破癥瘕积聚，留饮，宿食，荡涤胃肠，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。《日华子本草》：“通宣一切气，调血脉，利关节，泄壅滞、水气……利大小便。”

总之，TIN治疗最终取决于潜在病因。一旦有TIN临床表现，须高度怀疑潜在药物并停用，同时治疗相关的全身性疾病。目前现代医学治疗常使用类固醇激素，但缺乏严格的随机前瞻对照试验证实其有效性。中医可发挥整体调理优势，正对TIN湿热蕴浊、升降逆乱病机，用柴胡汤加减“和而兼下”，以期和解降逆，通利三焦，达到治疗目的。

4  典型病例

患者，女，61岁，2017年9月8日就诊。2017年8月14日注射狂犬疫苗后出现恶心、乏力、全身酸痛、夜间体温36.5～38 ℃，曾于外院查血生化提示肌酐进行性升高，8月28日203.3 μmoI/L、8月30日283 μmoI/L。24 h尿蛋白定量0.32 g，总尿量860 mL，考虑“急性肾损伤”。刻下：乏力，恶心，脘腹胀满，偶有头晕，无胸闷、心悸，偶有咳嗽无痰，纳眠可，小便量少、泡沫多。患者有糖尿病史8年。查生化全项示：尿素氮21.5 mmol/L，碳酸氢盐20.0 mmol/L，血糖5.11 mmol/L，白蛋白33.9 g/L，肌酐542 μmoI/L。尿常规示：WBC 30.40个/μL，WBC-M 5.47个/HP，尿蛋白50 mg/dL，潜血20/μL。血糖500 mg/dL，糖化血红蛋白7.3%。泌尿系超声：右肾11.1 cm×5.1 cm，实质1.6 cm;左肾10.4 cm×5.4 cm，实质1.6 cm。双肾大小形态未见异常，皮质回声略增强，肾盂无扩张。肾动态显像示：肾小球滤过率左肾17.2 mL/min、右肾17.7 mL/min，修正后总肾小球滤过率为36.1 mL/min。2017年9月11日肾穿刺活检病理示：急性肾小管间质肾病。西医诊断：急性肾损伤，代谢性酸中毒，2型糖尿病。中医诊断：癃闭，证属湿浊互阻。在西医对症基础上，加中药治疗。处方：柴胡9 g，酒黄芩15 g，法半夏9 g，党参20 g，麦冬10 g，桃仁10 g，当归20 g，生地黄20 g，金银花10 g，车前草20 g，大黄（后下）6 g。10剂，每日1剂，水煎服。患者服药3剂后，日尿量2100 mL，第6日的日尿量为3250 mL。

2017年9月19日：患者恶心、脘腹胀满明显缓解，仍稍感乏力，咳嗽。查尿素氮26.7 mmol/L，肌酐446 μmoI/L。守方加黄芪15 g、升麻5 g、蝉蜕5 g、麸炒僵蚕5 g、盐黄柏12 g、赤芍30 g、黄连6 g。继服3剂。西药同前。

2017年9月22日：患者偶有口干、口渴。查尿素氮26.8 mmol/L，肌酐394 μmoI/L。守方加石斛10 g、女贞子15 g、五味子10 g。继服7剂。西药同前。

2017年9月29日、10月12日复查尿素氮分别为16.4、12.6 mmol/L，肌酐分别为172、34 μmoI/L。血肌酐穩定在85～105 μmoI/L。

按：本案患者因注射狂犬疫苗后出现尿少、血肌酐进行性升高，肾穿刺示急性肾小管间质肾病。药毒所伤，毒邪循经入里，遏阻三焦，气血津液不行。中焦失和，脾主运化不利，胃气通降失常，故见脘腹胀满、气逆呕恶;下焦失利，肾失开阖，水道不通，则小便不利。中焦失和，下焦不利，故当治以和而兼下法。其症所见脘腹胀满、恶心发热，亦正合伤寒“胸胁满而呕”“呕而发热”之少阳柴胡汤证，依柴胡证“但见一证便是，不必悉具”之旨，当与柴胡剂无虞。方以小柴胡汤和解中焦，加车前草、大黄通利下焦，使沟渎得通。诸药并用，以和兼下，中焦和则胃气得降，下焦通则二便有节，诸症自解。

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（收稿日期：2019-08-21）

（修回日期：2019-10-24;编辑：梅智胜）

基金项目：国家自然科学基金（81573791）;中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目（ZZ11-077）

通讯作者：张改华，E-mail：survey650@sina.com