清肝化瘀方联合西医常规疗法治疗慢性重型肝炎临床研究

边倩 张杰 解新科 魏海梁 闫曙光 李京涛

摘要：目的  探討清肝化瘀方联合西医常规疗法治疗慢性重型肝炎湿热瘀血证的临床疗效及其对患者炎性指标、生化指标、凝血功能的影响。方法  采用随机数字表法将87例患者分为观察组（44例）和对照组（43例）。对照组予西医常规治疗及低脂饮食，观察组在对照组基础上予清肝化瘀方，每日1剂，每日2次，口服。2组均连续治疗8周。比较2组临床疗效，观察2组治疗前后中医症状积分，血浆降钙素基因相关肽（CGRP）、内毒素、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CPR）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及凝血酶原时间、凝血酶原活动度。结果  观察组总有效率为84.09%（37/44），高于对照组的65.12%（29/43），病死率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分明显下降（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组中医症状积分明显低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后CGRP、内毒素、IL-6、hs-CPR、TBIL、ALT、AST水平降低，凝血酶原时间、凝血酶原活动度升高，差异有统计学意义（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组上述指标改善均优于对照组（P<0.05）。结论  清肝化瘀方联合西医常规疗法治疗慢性重型肝炎湿热瘀血证临床疗效显著，可有效减轻患者炎症反应，改善生化指标及凝血功能。

关键词：清肝化瘀方;慢性重型肝炎;凝血功能;降钙素基因相关肽;内毒素;炎症因子

中图分类号：R259.126.2    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2020）02-0008-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201907002

Clinical Study on Qinggan Huayu Decoction Combined with Western Routine Therapy for Treatment of Chronic Severe Hepatitis

BIAN Qian1， ZHANG Jie1， XIE Xinke1， WEI Hailiang1， YAN Shuguang2， LI Jingtao1

1. Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712000， China;

2. Basic Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712000， China

Abstract： Objective To explore the clinical efficacy of Qinggan Huayu Decoction combined with Western routine therapy for the treatment of patients with chronic severe hepatitis （damp-heat and blood-stasis syndrome）; To observe its effects on inflammatory indicators， biochemical indicators， and coagulation function. Methods Totally 87 patients were divided into observation group （44 cases） and control group （43 cases） by random number table method. The control group was treated with Western routine medicine and low-fat diet， while observation group received Qinggan Huayu Decoction on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， orally. Both groups were treated continuously for 8 weeks. The clinical efficacy of the two groups was compared. The TCM symptom scores， plasma calcitonin gene-related peptide （CGRP）， endotoxin， interleukin-6 （IL-6）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CPR）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， prothrombin time， and prothrombin activity were observed before and after treatment. Results The total effective rate of the observation group was 84.09% （37/44）， which was higher than that of the control group 65.12% （29/43）. The mortality rate of observation group was lower than that of the control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the TCM symptom scores in the two groups significantly decreased （P<0.05）; After treatment， the TCM symptom scores in the observation group were significantly lower than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of CGRP， endotoxin， IL-6， hs-CPR， TBIL， ALT and AST decreased， while prothrombin time and prothrombin activity increased in the two groups， with statistical significance （P<0.05）. After the treatment， the improvement of the above indicators in the observation group was better than the control group （P<0.05）. Conclusion Qinggan Huayu Decoction combined with Western routine therapy has obvious clinical efficacy for the treatment of chronic severe hepatitis （damp-heat and blood-stasis syndrome）， which can effectively alleviate inflammatory response， and improve biochemical indicators and blood coagulation function.

Keywords： Qinggan Huayu Decoction; chronic severe hepatitis; coagulation function; CGRP; endotoxin; inflammatory factors

慢性重型肝炎以乏力、身目黄染、食欲降低为主要表现，实验室检查可提示转氨酶、胆红素升高。我国流行病学相关研究显示，乙型病毒性肝炎是慢性重型肝炎最常见因素，易合并消化道出血、肝性脑病等并发症而危及生命[1]。本病病机复杂，目前认为炎症因子、纤维化、氧化应激失衡、微循环障碍等均与本病密切相关，患者常表现为凝血功能明显异常[2]。西医治疗以护肝降酶、抗病毒为基础，根据病情可选择血浆补充凝血因子。中医认为，湿热是乙型病毒性肝炎的重要病机，慢性肝功能衰竭患者已有较长病程，病情重，瘀血内生。清肝化瘀方是陕西中医药大学附属医院协定方，本研究观察其治疗慢性重型肝炎湿热瘀血证患者临床疗效，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2017年10月-2019年2月陕西中医药大学附属医院慢性重型肝炎湿热瘀血证患者87例，采用随机数字表法分为对照组43例和观察组44例。对照组男24例，女19例;年龄35～69岁，平均（42.17±5.82）岁;病程3～6个月，平均（3.82±0.74）月。观察组44例，男23例，女21例;年龄38～71岁，平均（43.60±6.14）岁;病程3～6个月，平均（3.67±0.68）月。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经陕西中医药大学附属医院伦理委员会审核（20171102）。

1.2  西医诊断标准

患者均有乙型肝炎病史，总胆红素（TBIL）≥171.0 ?mol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶等转氨酶水平升高，凝血酶原活动度低于40%[3]。

1.3  中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]制定湿热瘀血证辨证标准。主症：乏力，身目黄染，胃纳差，皮肤灼热或瘙痒，口苦口干;次症：鼻齿衄血，肝区刺痛，口渴，大便不调;舌脉：舌红苔黄腻，可见瘀斑。

1.4  纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;②均有乙型肝炎病史;③初次治疗且签署知情同意书。

1.5  排除标准

①对受试药物过敏或精神障碍无法配合研究;②已发展至肝硬化失代偿期或肝癌;③合并甲型、丙型等其他病毒性肝炎;④预计生存时间<8周。

1.6  治疗方法

对照组采用西医常规治疗及低脂饮食。阿拓莫兰（重庆药友制药，批号20171209）1.8 mg+5%葡萄糖溶液（华鲁制药，批号20171114、20180612）100 mL，静脉滴注，1次/d;多烯磷脂酰胆碱注射液（成都天台山制药，批号20171025、201800715）465 mg+5%葡萄糖溶液100 mL，静脉滴注，1次/d;注射用复方甘草酸苷针（瑞阳制药，批号20170916、20180814）+5%葡萄糖溶液（华鲁制药，批号20171024、20180912）100 mL，静脉滴注，1次/d。定期监测血常规，肝、肾功能、凝血功能，根据病情选择输注同型血浆及纤维蛋白原，必要时行人工肝治疗。连续治疗8周。

观察组在对照组基础上予清肝化瘀方。药物组成：茵陈30 g，丹参20 g，赤芍15 g，大黄9 g，郁金10 g，茯苓15 g，栀子10 g，枳壳15 g，甘草3 g。由本院中药房按标准煎煮法煎取300 mL，每日1剂，每次150 mL，每日2次，口服。连续治疗8周。

1.7  观察指标

1.7.1  中医症状积分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]对黄疸、乏力、腹胀、胃纳差进行评分，按轻、中、重分别计1、2、3分。比较2组治疗前后中医症状积分情况。①黄疸。轻度：TBIL>正常上限，但≤2倍正常上限;中度：TBIL>2倍正常上限，但≤10倍正常上限;重度：TBIL>10倍正常上限。②乏力。輕度：自觉乏力，休息后可缓解;中度：乏力明显，持续存在，但尚可耐受;重度：乏力明显，持续存在，不能耐受，严重影响生活质量。③腹胀。轻度：自觉腹胀，可自行缓解;中度：腹胀不适，呈持续性，但尚可耐受;重度：腹胀不适，呈持续性，严重影响生活质量。④胃纳差。轻度：食欲降低，每日进食量减少1/3;中度：每日进食量减少1/3以上，但不超过2/3;重度：每日进食量减少超过2/3。

1.7.2  降钙素基因相关肽及内毒素

分别于治疗前后清晨空腹采集2组患者肘静脉血3 mL，3500～4000 r/min离心10 min，放射免疫法测定血浆降钙素基因相关肽（CGRP），在合成基质偶氮显色法原理基础上测定内毒素。严格按照试剂盒（上海研卉生物公司）说明书操作。

1.7.3  炎症因子

分别于治疗前后清晨空腹采集2组患者肘静脉血3 mL，3500～4000 r/min离心10 min，ELISA检测血浆白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CPR）水平。严格按照试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）说明书操作。

1.7.4  肝功能

于治疗前后采用全自动生化分析仪（美国贝克曼LX20型）检测2组TBIL、ALT、AST水平。

1.7.5  凝血功能

于治疗前后采用全自动血凝仪（SYSMEX-CA700）测定2组凝血酶原时间、凝血酶原活动度水平。

1.8   疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[5]制定疗效标准。治愈：临床症状消失;显效：中医症状积分降幅≥2/3;有效：中医症状积分降幅<2/3，但>1/3;无效：中医症状积分降幅<30%或未改善。

1.9  统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，组间比较采用t检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  2组临床疗效比较

观察组总有效率为84.09%（37/44），对照组为65.12%（28/43），2组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。观察组死亡率6.82%（3例）低于对照组的30.23%（11例），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2  2组治疗前后中医症状积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后黄疸、腹胀、乏力、胃纳差，积分明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组上述各项中医症状积分明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3  2组治疗前后血浆降钙素基因相关肽、内毒素及炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血浆CGRP、内毒素、hs-CRP、IL-6水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组血浆CGRP、内毒素、hs-CRP、IL-6水平明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4  2组治疗前后肝功能水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后TBIL、ALT、AST水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组TBIL、ALT、AST水平明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5  2组治疗前后凝血功能比较

与本组治疗前比较，2组治疗后凝血酶原时间、凝血酶原活动度明显改善（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组凝血酶原时间、凝血酶原活动度改善优于对照组（P<0.05）。见表5。

3  讨论

慢性重型肝炎具有病情重、治疗难度大、预后差的特点，以恶心呕吐、腹胀等消化道症状为主要表现，胆红素代谢失常患者表现为严重黄疸，肝功能衰竭是其主要特征。肝脏在机体凝血系统功能正常维持方面发挥着重要作用，参与有毒物质代谢，当肝细胞大量坏死后毒性物质无法代谢及分解，激素灭活功能减退，机体内环境紊乱又不利于肝细胞再生，使死亡率明显升高[6-7]。重型肝炎病机复杂，目前认为主要有以下方面[8]：病毒作用下，MHC-1等抗原干细胞可引起超敏反应，对肝细胞造成原发性损伤;肝细胞大量损伤后Kupffer细胞活力可明显降低，清除内毒素能力下降，导致内毒素堆积，从而引起继发性损伤，长期累积可引发内毒素血症，增大治疗难度。研究表明，血清神经肽存在于正常肝组织，其数值水平与肝脏受损程度相关。贾泽博等[9]发现重型肝炎患者随着疾病发展至晚期，CGRP水平可逐渐升高，呈阶梯状递增状态。炎症因子水平失衡与本病的关系已得到证实，内毒素可激活单核-巨噬细胞，从而产生的肿瘤坏死因子-α在全身炎症反应网络中起着关键作用，可刺激IL-8等促炎癥因子水平升高，从而加重肝损伤[10]。hs-CRP对于炎症评估有较高的应用价值，既往研究多强调其是急性心脑血管事件发生的独立危险因素，近年来hs-CRP的相关研究日见增多[11]。研究表明，重型肝炎患者血液hs-CRP水平高于健康人，hs-CRP可引起血管内皮损伤，血小板功能活化，影响肝脏微循环血供，导致肝细胞缺血缺氧，影响肝细胞正常代谢而加重肝损伤[12]。本研究显示，2组治疗后CGRP、LPS、IL-6、hs-CPR水平均降低，机体炎症反应得到有效改善，观察组改善更显著。

中医学认为，重性肝炎是由外感“毒邪”所致，外感湿热疫毒或饮食不洁，浊毒内生，毒邪起病急，易导致气血凝结，疫毒之邪深入营血，瘀热相搏，津液燔灼，胶着不化，故而病情缠绵难愈。毛德文强调重型肝炎病机中“毒”邪致病的重要性，认为瘀、毒胶结是发病的基础，并创立凉血解毒化瘀的治疗法则[13]。康良石在治疗重型肝炎时提出“疫郁”理论，并首次强调重型肝炎治疗中清热解毒方剂应用的重要性[14]。周仲瑛[15]认为，重型肝炎基本病理因素为火、毒、湿、瘀、热，提出凉血解毒化瘀法治疗本病时应首选犀角地黄汤。曹辉等[16]认为，湿热疫毒是肝衰竭的启动因素，早期湿热内阻，热邪可损伤津液，疾病后期则瘀血内结，慢性肝衰竭患者病程长，常表现为湿热、瘀血并存的局面。慢性重型肝炎患者机体呈现低凝状态，凝血功能障碍，但久病多瘀，局部仍可因缺血缺氧而表现为高凝状态，此时适当采用活血化瘀药物不但不会增加出血风险，还可促进肝细胞修复，减轻门静脉压力。清肝化瘀方由茵陈蒿汤加减而来，加强了清热化瘀作用。茵陈为君药，清热化湿、退黄。栀子清热化湿、解毒退黄，加强茵陈功效;丹参、赤芍凉血散瘀、消肿，且可清解血分热邪;大黄通腑泻热，釜底抽薪，且可清热化湿、化瘀，上述药物为全方臣药。枳壳疏肝行气，可使肝气疏泄正常，郁金化湿消肿，其中枳壳入气分，与丹参等活血化瘀药物气血同调;茯苓健脾渗湿、安神，加强全方化湿功效，湿去则热邪无所依附，且茯苓还可健脾益气，固护脾土，避免寒凉药物应用损伤脾胃，上述药物合为佐药。甘草调和药性，为使药。

观察组治疗后临床症状改善更显著，中医症状积分明显低于对照组，TBIL、ALT、AST水平低于对照组，凝血酶原时间、凝血酶原活动度改善情况优于对照组。观察组总有效率为84.09%，高于对照组的65.12%，病死率更低。分析其原因，主要可能有以下几点：清肝化瘀方可减轻机体炎症反应，降低hs-CRP、IL-6水平，通过抑制炎症反应，预防病变进一步发展;方中丹参、赤芍等活血药有助于改善微循环，提高Kupffer细胞活力，降低内毒素水平。

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（收稿日期：2019-07-01）

（修回日期：2019-09-09;編辑：季巍巍）

基金项目：陕西省中医管理局中医药科研课题任务项目（15-LC014）;陕西中医药大学学科创新团队建设项目（2019-YL05）