华法林抗凝治疗伴出血22例临床分析

赵永江

（上海市奉贤区中医医院，上海 201400）

华法林是房颤、肺栓塞、深静脉血栓形成、心脏瓣膜病换瓣术后患者抗凝治疗的主要药物，疗效可靠，价格便宜，特别对于后者有不可替代性，且这些疾病的发病率逐年增加，危害极大，如此重要的药物在我国的实际使用率非常之低，在房颤患者发生中风前应用不足10%[1]。究其原因主要是过于担心华法林的出血并发症和对这类疾病发生血栓栓塞的风险认识不足。现虽已有新型抗凝剂，效果与华法林类似或更好，颅内出血风险更低，且不需监测凝血功能，剂量固定[2]，但因价格较贵，在基层特别是广大农村地区尚难推广。所以当前仍应加强对华法林的认识，加强宣传血栓栓塞危害性，积极推广应用。在此回顾分析22例本院及部分同济医院2011年1月～2018年12月收治的华法林抗凝治疗伴出血的病例特点以及如何正确使用华法林及注意事项，避免出血的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集的22例患者中男性9例，女性13例，平均年龄74岁，年龄小于65岁2例，大于65岁20例，最大85岁。房颤患者18例，心脏瓣膜置换术后5例，房颤射频消融术后1例，合并高血压17例，糖尿病4例，冠心病5例，心力衰竭5例，脑梗2例，肾功能异常2例，1例血肌酐210 umol/L，1例178 umol/L，无严重肝功能不全及血压控制不稳定患者。

1.2 方法

就诊后立即询问患者出血情况，监测凝血全套及INR值，记录出血原因、合并疾病、饮食、用药情况及处理方法。记录平时华法林口服剂量，是否按规定监测INR。记录出血后再次口服华法林及再次出血情况。

2 结 果

2.1 出血及合并情况

平时口服华法林1.25 mg～5 mgqd.d之间，发生出血时INR小于2的没有，2-3之间8例；大于3者14例，最高7.8，最低2，平均4.6；华法林治疗伴出血，小于3个月8人；大于3个月但小于1年为8人；大于1年者6人。颅内出血1例；心包积血1例；消化道出血10例，其中大出血需要输血4例，1例便鲜血；咯血3例，血尿2例，鼻出血1例、牙龈出血3例，起搏器囊袋出血1例。出血原因与INR之间关系见表1：长期不遵医嘱监测4例；各种原因导致饮食减少者6例；合并服药及保健品者5例，其中同时服用百服宁1例，阿司匹林及氯吡格雷各1例，胺碘酮1例，保健品1例；新发疾病5例，其中肺部感染3例，尿路感染1例、结肠息肉1例，及存在胃溃疡1例，平时服用雷尼替丁，自行停药1周后消化道出血。小手术前未调整华法林剂量2例。

2.2 处理及结果

对于大于INR大于3伴出血者，立即停服华法林，肌注或静滴维生素K1:2-10mg，依病情调整剂量，出血量大的输血治疗，消化道大出血4例，输血2-4单位；心包积血1例，经静滴维生素K1及心包穿刺抽血后缓解。2～3之间的积极寻找原因并予以处理，出血量大的肌注小剂量维生素K1，8例患者中2例与小手术有关，起搏器术后囊袋出血，经停华法林1天后逐步缓解；拔牙出血，因出血不止，予以肌注维生素K1缓解；1例便血为结肠息肉导致，摘除后缓解。牙龈炎3例，经口腔科对症治疗缓解，1例尿路感染伴血尿，经抗感染缓解，均未停华法林及肌注维生素K1。出血缓解后除1例颅内出血死亡外，2例拒绝服用，其余患者恢复华法林抗凝治疗，同时加强宣教，随访期间无出血发生。

表1 出血原因与INR之间的关系

3 讨 论

血栓栓塞性疾病是当今世界上致病致畸致死的主要原因[3]，抗凝治疗的重要性不言而喻。华法林作为抗凝治疗的代表性药物，临床应用广泛，但其是一把双刃剑，可以救命（防治血栓栓塞）也可以致命（发生大出血），其治疗窗窄，个体差异大，出血风险大，疗效易受食物药物及各种疾病影响使临床应用受到限制[4]。因此，掌握应用非常重要。

华法林是维生素K1拮抗剂，特别容易受到饮食的影响，特别是绿叶蔬菜，其含有大量的维生素K1，稳定的摄入比摄入多与少更重要，且有研究提示维生素K1摄入多的比少的INR值更稳定[5]，所以对于饮食不规律且少的患者很容易发生INR的波动，如有条件应每天加服维生素K1，减少出血风险。而且基层农村地区，很多病人以蔬食为主[6]，且蔬菜进食量与季节相关，冬春季节蔬菜品种多产量大就吃的多，反之夏天吃的少，如不预先加强监测或减少华法林剂量易引起INR的延长，增加出血风险。本文有6例患者因各种原因导致进食少而引起INR明显延长及出血。

华法林和很多药物的代谢途径相同，主要通过细胞色素p450代谢，所以华法林容易受到其他药物的影响。中草药及保健品成分不明[7]，容易影响华法林的作用。百服宁主要成分是对乙酰氨基酚，可减少肝脏凝血因子合成，有加强抗凝作用风险。对于明确会加强华法林抗凝效果的药物如胺碘酮、阿司匹林、氯吡格雷及止痛药等避免使用，如用一定要先告知主管医生再做决定。服用华法林的患者用药方案尽可能简单方便，特别合并其他疾病时，增加依从性，同时避免药物的相互作用。华法林出血与INR值密切相关，INR＞4出血风险增加[8]，本文6例严重出血病人INR4-7.8之间，平均6.1。从理论上讲INR2-3之间发生血栓栓塞的风险最低，而发生出血的风险也最低[9]，但不代表不发生出血及栓塞可能性。一般认为在INR控制良好的情况下发生出血主要与手术、创伤及局部损伤（溃疡病等）有关[10]，与本文报道类似。小手术前要将INR降至治疗值的低值才可手术[8]，降低出血风险，本文1例拔牙后出血不止，测INR3，1例起搏器植入前INR2.5，华法林未停，也未减量，术后发生囊袋内出血。华法林可引起全身各部位出血，本文报道消化道出血最多，有10例，比例达45%，且4例出血量大，除与INR相关外，也可能与合并潜在消化道疾病有关。对原已明确的且有出血风险的疾病要预先控制，才可安全服用华法林。本文发现华法林服用1年内发生出血风险很高，与文献报道一致[11]，与患者对华法林药物特性的认识不足及监测不力有关。

INR的正规监测[12]为华法林的安全有效治疗保驾护航，本文4例患者因长期不监测导致出血，其中1例发生颅内出血死亡。所以规范监测，保持INR稳定非常重要。在饮食药物变动、发生新的疾病时一定要增加监测次数，及时调整剂量，调整剂量后要像刚开始服用一样按规定监测，如INR变动大的要缩短监测时间。同时积极治疗新发的疾病，减少对华法林的影响。调整华法林剂量不要过大，一般升高或降低原剂量5-15 %[13]，主要针对门诊患者，华法林加量幅度大导致出血增加[14]。如INR短期内上升过快，要提前减量[15]，而不是等INR过高后才调整剂量。对于INR延长的患者首选要寻找原因，并积极处理，而不是单纯的调整华法林剂量，这样才能更好的保持INR稳定。总之INR监测不是死板的，要原则性与灵活性结合，关键是要达到目的。

房颤抗凝治疗的HAS-BLED出血评分与CHA2DS2-VASc血栓栓塞风险评分多有重叠，本文18例房颤患者全部大于65岁，同时存在高血压、脑梗、肾功能异常等，但出血评分高不是抗凝的禁忌症[13]，而是要引起重视，加强监测，对于可逆的危险因素积极处理，降低出血风险。任何治疗方案没有绝对安全的，关键是要权衡利弊，才能做出正确的决策。对于出血患者，只要能找到原因并予以去除，仍可安全服用华法林，但需密切监测。本文22例患者除1例死亡，2例拒绝，其他病人均继续服用华法林，随访监测INR稳定。

华法林的治疗作用与副作用都比较突出，全面掌握才能正确使用，当然医生责任感也是华法林使用的重要因素，无论华法林治疗的启动还是患者服药过程中，医生都起着主导作用[2]。