COX-2、CD146及NQO1在卵巢癌发生发展中的作用

张会莉 宋俊莉 艾红英

卵巢癌是女性生殖器官较为常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居女性生殖系统肿瘤第3位，仅次于子宫癌和子宫体癌，但卵巢癌中上皮癌死亡率位居各类妇科肿瘤第1位。当前卵巢癌诊断方式主要依赖妇科体检、阴道超声、肿瘤标志物检测、CT、MRI等方式，其中肿瘤标志物具有简便快捷、可重复性高等优点，因而已渐渐成为卵巢癌筛查的主要应用手段之一[1]。COX-2又被称为前列腺素内氧化酶还原酶，在各类化学、物理损伤等发挥重要作用；CD146是免疫球蛋白的一种，研究指出该物质与肿瘤的生长、血管生成及转移具有密切联系；NQO1被报道在肺癌和乳腺癌的临床预后中起到一定预测作用[2-3]。本文作者通过研究发现，COX-2、CD146及NQO1与卵巢癌的组织学分级和FIGO分期存在一定关联，通过对上述因子的检测可作为卵巢癌诊断及预后分析的指标，现详述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2017年3月至2019年3月于我院就诊的80例确诊为卵巢癌的患者设置为卵巢癌组，将同期于我院接受治疗的80例卵巢良性病变患者设为良性组，将100例于我院进行体格检查的健康个体设置为对照组。卵巢癌组患者年龄36～78岁，平均年龄(50.96±2.61)岁，其中卵巢浆液性囊腺癌41例，卵巢黏液性囊腺癌39例；80例良性组个体年龄35～76岁，平均年龄(49.98±2.88)岁；对照组个体年龄35～73岁，平均年龄(51.02±2.91)岁。3组研究对象的一般资料对比差异不具有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①卵巢癌组患者均经病理组织检测确诊为卵巢癌；②意识清晰能够配合进行调研；③病历资料齐全；④调研经医院伦理学会批准实施；⑤患者及其家属对本次调研过程、方法、原理清楚明白并签署知情同意书。

排除标准：①合并精神疾病患者；②调研前接受化疗、放疗或生物免疫治疗者；③存在严重心肺功能障碍者；④合并严重肝肾功能障碍者；⑤配合度较差者。

1.2 方法

收集所有入组对象卵巢组织样本，并使用甲醛固定、石蜡包埋，使用KD-202型转轮式切片机做4 μm的连续切片，而后使用PH1698 SP免疫组化试剂盒进行结果检测，操作严格按照试剂盒说明书进行；而后对切片实施免疫组化染色，将切片进行洗片、抗原修复、封闭等操作，染色后在高倍镜下观察COX-2、CD146及NQO1表达情况。

1.3 观察指标及评测标准

由同一名资历较深的病理科医生采用双盲法对组织切片进行观察，评分分为肿瘤细胞染色阳性范围与阳性强度两个方面，阳性范围评分标准如下：阳性细胞≤1/4为0分、>1/4～1/2为1分、>1/2～3/4为2分，>3/4及以上为3分；阳性强度评分标准如下：浅黄色为1分、黄色为2分、棕褐色为3分；结果判别标准为将每例个体的阳性范围评分与阳性强度评分相乘，得分≥1分即为阳性表达[4]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 不同病变个体卵巢组织COX-2、CD146及NQO1表达阳性率对比

经检测对比发现，卵巢癌组织中COX-2、CD146及NQO1表达阳性率高于卵巢良性病变组织(P<0.05)，良性病变组织中COX-2、CD146及NQO1表达阳性率高于对照组(P<0.05)，如表1所示。

表1 不同病变个体卵巢组织COX-2、CD146及NQO1表达阳性率对比(例，%)

2.2 COX-2、CD146及NQO1表达阳性率与卵巢癌临床病理学特征的相关性

经相关性分析发现，COX-2、CD146及NQO1表达阳性率与卵巢癌组织学分级、FIGO分期存在相关性(P<0.05)，与患者年龄、瘤体大小、是否淋巴结转移及组织学类型无关(P>0.05)，见表2。

2.3 COX-2、CD146及NQO1对卵巢癌诊断准确率分析

经评估发现，COX-2、CD146及NQO1对卵巢癌诊断准确性分别为87.50%、81.25%和78.75%，而三者联合检测对卵巢癌诊断准确性高达91.25%，高于任一单独检测指标。

3 讨论

随着近些年居民生活习惯的改变和饮食结构的调整，各类肿瘤的发病率也呈现逐年递增趋势，卵巢癌是女性常见恶性肿瘤之一，其发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，占女性恶性肿瘤的3.49%，位居第8位，占死亡率的2.51%，位居第12位[5]。国内一项调研发现，20岁之前女性卵巢癌发病率约为2/10万，20岁之后，随着年龄的增长，该病的发病率也会随之上升，55岁以上个体卵巢癌发病率最高，达17.71/10万。该调研同时指出，卵巢癌死亡率会随着个体年龄的增长而缓慢上升，70岁以上个体达顶峰，为8.32/10万[6-7]。此外也有研究指出，由于卵巢位于盆腔深部，早期病变患者临床症状并不明显，仅出现腹痛、腹胀等非典型症状，因而约有70%以上患者发病时已处于癌症晚期，治疗难度较大，这也导致卵巢癌患者5年生存率较低。上述研究均提示，对卵巢癌病情的早期诊断及治疗是改善患者病情、提高其预后的重要手段。

表2 COX-2、CD146及NQO1表达阳性率与卵巢癌病理学特征相关性/%

COX是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶的活性，目前发现COX可分为COX-1和COX-2，其中COX-1广泛存在于血管、胃、肾等器官中，参与血管舒缩、肾功能调节等功能，是机体的管家因子，而COX-2一般在正常组织中很难被检测出来。1991年有研究指出，COX-2在正常情况下处于静息状态，仅在病理情况如炎性改变、细胞恶变等情况下呈高表达态，近些年的研究还指出COX-2在肿瘤的发生发展中起到重要作用[8]。学者陈美霓等[9]通过研究指出，胃癌患者病变组织中COX-2表达率明显高于健康个体，同时也高于慢性萎缩性胃炎组织，该学者认为幽门螺杆菌的感染会增加胃癌组织中COX-2表达，进而促进其他非癌变组织出现病理改变，加快胃癌发展进程。学者杨然等[10]也通过将96例卵巢癌组织与40例正常组织进行对比发现，癌组织中COX-2表达水平为(94.6±33.3)，明显高于正常组织的(41.5±14.5)，该学者认为COX-2蛋白的异常表达参与了卵巢癌的发生发展进程，可将COX-2作为卵巢癌分级及预后评估的指标。CD146是一个由16个外显子组成的单数拷贝基因，该基因能够通过加强细胞与细胞间的连接，来促进细胞局部粘连及骨架重构，在维持细胞形态、调控细胞游走、加快细胞增殖和侵袭中扮演重要角色。近些年的研究指出该因子在肿瘤的发生发展中同样发挥着重要作用，学者马晓黎等[11]通过细胞实验发现，通过刺激粘附因子CD146的表达，可以降低肿瘤细胞对化疗的敏感性，同时CD146还具有抑制肿瘤细胞凋亡的作用。学者魏晓龙等[12]则通过对79例乳腺癌组织标本的研究发现，CD146可以作为肿瘤微血管密度评估指标之一，用于预测肿瘤生长及转移等进程。NQO1在各类肿瘤评估中同样具有较重要的作用，学者张伶等[13]的研究指出，NQO1基因与肺癌易感存在一定关联，NQO1基因的过表达会增加个体罹患肺癌的几率，对此类患者应着重做好排查复检。学者金哲洙等[14]的研究也指出，NQO1的表达状态可以作为甲状腺髓样癌预后评估的重要指标之一。

本文作者通过设立不同分组的方式，就COX-2、CD146及NQO1在卵巢癌发生发展中发挥的作用进行了探究，结果显示，卵巢癌癌组织中COX-2、CD146及NQO1表达阳性率均高于卵巢良性病变组织(91.25%、90.00%、86.25% vs 75.00%、73.75%、75.00%)，同时良性病变组织中COX-2、CD146及NQO1表达阳性率均高于正常卵巢组织(75.00%、73.75%、75.00% vs 10.00%、9.00%、9.00%)，同时，经评估发现，COX-2、CD146及NQO1对卵巢癌诊断准确性分别为87.50%、81.25%和78.75%，而三者联合检测对卵巢癌诊断准确性高达91.25%，高于任一单独检测指标。该结果提示COX-2、CD146及NQO1表达阳性率不仅可以用于卵巢癌的筛查中，同时还可以作为评估卵巢健康程度的指标之一，这与上文提到的COX-2、CD146及NQO1 3个指标均与个体组织炎性改变存在关系相呼应。而后本文作者又就COX-2、CD146及NQO1 3个指标与卵巢癌病理学特征相关性进行了分析，结果显示，COX-2、CD146及NQO1表达阳性率与卵巢癌组织学分级、FIGO分期存在相关性，与患者年龄、瘤体大小、是否淋巴结转移及组织学类型无关。我们分析认为，COX-2、CD146及NQO1总结起来能够通过以下几点对肿瘤发生发展产生干预：①影响细胞增殖及分化，这与学者金光泽等[15]的研究结果相一致，该学者认为COX-2的高表达能够促进细胞增殖，降低其分化能力；②抑制细胞凋亡。学者范琳峰[16]的研究发现，CD146的高表达能够增加肿瘤细胞信号传导能力，抑制细胞凋亡基因表达，延长细胞寿命；③加快肿瘤微血管生成。学者崔洪艳等[17]的研究指出，CD146能够作为成纤维细胞生长因子促进内皮细胞的增殖及迁徙，同时能够与血小板衍生生长因子受体相结合加快血管管状结构的形成；④增加肿瘤转移、侵袭能力；⑤抑制机体免疫功能。通过上述几种方式，COX-2、CD146及NQO1在卵巢癌发生发展中起到了较重要的作用。

总而言之，COX-2、CD146及NQO1与卵巢癌的组织学分级及FIGO分期存在一定关联，其表达水平可作为卵巢癌诊断及预后分析的指标。