多脑叶癫痫的外科治疗疗效及危险因素分析

黄 军，高安亮，杨子茵，倪 艳，邬正贵，李 宁，雍文盛

(成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院神经外科，四川 成都 610057)

多脑叶癫痫(multilobar epilepsy，MLE)的致痫皮层常涉及两个及以上脑叶，发作形势多样，抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)治疗疗效不佳[1]。文献报道约30%的癫痫患者经正规的AEDs治疗无效，需要通过手术干预以控制癫痫发作。切除性手术是治疗药物难治性癫痫是一种有效方法，约70%的术后患者能获得稳定的远期疗效，明显改善生活质量并显著降低癫痫猝死风险[2，3]。目前，许多临床报道证实局灶性癫痫经手术治疗后可以取得良好的疗效，而MLE相对复杂且治疗难度大，受到诸多因素限制，故相关报道却较少[4，5]。本研究回顾性分析我院神经外科2006年1月至2012年1月收治的42例MLE患者的临床资料，术后定期随访且随访时间约5年，探讨切除性手术治疗MLE的疗效及术后癫痫未控制的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料2006年1月至2012年1月成都医学院第二附属医院神经外科收治的42例MLE患者，纳入标准：①于我院行MLE病灶切除术的药物难治性癫痫患者；②术后随访时间超过5年。排除标准：①行多脑叶离断术和改良半球切除术治疗的癫痫患者；②术前伴有明显的对侧肢体功能障碍或发病以来对侧肢体功能障碍进行性加重的患者。本组男27例，女15例，年龄(22.8±1.7)岁，起病年龄(15.4±1.9)岁，病程(7.2±0.8)年。15例患者存在明确病因，其中头外伤8例，脑缺氧4例，脑膜炎3例。所有患者均于我院癫痫门诊及外院经正规AEDs治疗2年以上，使用AEDs 2～4种。药物治疗期间，所有患者癫痫发作控制不佳，并对患者生活、工作和学习等方面造成严重影响。

1.2 术前定位长程视频脑电图(video electroencephalogram，V-EEG)主要用于监测患者发作时的临床表现，发作间期和发作期的脑电改变，用以确定是否为癫痫发作，癫痫发作类型以及异常脑电起源的大致区域。典型的异常脑电表现为连续或散发的尖波，棘波，尖、棘慢波，多棘慢波，连续的快波或慢波。本组患者中，简单+复杂部分性发作13例，复杂部分性+继发全面性发作共29例，共5例患者行皮层电极埋藏，癫痫波右侧起源21例，左侧起源21例。神经影像学发现MRI阳性患者40例，6例患者行PET-CT检查，其中MRI阴性患者2例，PET-CT结果提示存在跨脑叶低代谢区。

1.3 手术方法所有患者于全麻下行切除性手术治疗，其中5例患者因为电生理定侧存在疑问，故行埋藏皮层电极评估，采集到皮层发作期脑电图表现与影像学改变一致，其余37例患者术前评估明确痫灶起始大致区域，利用术中皮层脑电图(electrocorticogram，ECoG)于可疑致痫皮层凸面、内侧面及底面测量脑电波。对于涉及重要功能皮层的患者，根据术中ECoG测量结果，以尽可能保留功能区皮质为目的的原则对致痫皮层行最大程度切除。致痫皮质完全切除标准包括：①术中ECoG确定无异常放电皮质残留；②术后复查脑电图提示原有的癫痫波消失；③术前、术后神经影像学对比提示可疑的致痫病灶无残留。

1.4 随访及疗效评估所有患者于我院癫痫门诊及电话随访，平均随访时间约5年。术后2周复查基准脑电图和神经影像学资料，以后每3～6个月复查脑电图，根据术后癫痫控制情况调整药物种类和剂量。根据国际抗癫痫联盟分类标准，Engel I～II代表术后癫痫控制，Engel III～IV代表术后癫痫未控制。对于癫痫未控制的患者，详细询问有无自行停药、断药、不规律服药、熬夜及疲劳等诱发因素，可再行相关的脑电及神经影像检查以寻找原因，调整药物治疗方案以及评估再手术的可能性。

1.5 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料采用非参数检验。利用Kaplan-Meier生存分析研究术后远期疗效，并采用Fisher确切四格表、前进法进行多因素Logistic回归分析(进入标准为0.05，剔除标准为0.10)确定术后癫痫未控制的独立危险因素。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前定位结果V-EEG发现 42例患者中左、右侧半球起源各占50%，可疑前象限起源(额、颞叶中前份包括运动区附近)26例，后象限起源(顶、颞叶中后份、枕叶)16例。V-EEG采集到患者发作症多样，癫痫波可起源于一侧脑叶但不固定于某一脑叶，也可由一侧脑叶扩散至对侧。MRI发现40例阳性患者中，21例为软化灶，10例为脑皮质发育不良(malformations of cortical development，MCD)，6例血管畸形，3例为蛛网膜囊肿。致痫病灶定位发现36例患者的电生理、临床发作与影像学定位相符，但有6例定位不吻合，故需行PET-CT检查。皮层ECoG发现42例患者均有2个或3个脑叶皮层存在明确的癫痫波，其中共20例患者致痫皮层累及Broca区、中央前及后回。

2.2 手术及术后疗效本组42患者中，术后共19例患者出现颞侧视野缺损，6例患者伴短期记忆缺失，轻度偏瘫3例，感觉性失语1例。术后病理结果提示，单纯胶质细胞增生24例，肿瘤伴胶质增生4例，MCD 4例，蛛网膜囊肿伴胶质细胞增生3例，动静脉畸形伴胶质增生3例，海绵状血管瘤伴胶质细胞增生3例，Sturge-Weber综合征1例。42例患者中，致痫皮质完整切除共18例。随访时间2.5～8年[(4.7±0.2)年]，术后远期疗效随时间延长而呈现出降低趋势，术后年平均复发率为8.6%，复发多见于术后第2年和第4年。见图1。

图1 术后1～5年癫痫控制率

2.3 影响术后癫痫未控制的患者一般资料分析结果提示患者的年龄、性别、发作类型、左右侧、发作频率、先兆、MRI阳性、MRI软化灶、病理类型、后象限等因素差异无统计学意义(P> 0.05)；患者的起病年龄、病程、病灶定位、致痫皮质切除程度的差异具有统计学意义(P< 0.05)。见表1。

表1 患者一般资料分析 [n(%)]

2.4 影响术后癫痫未控制的多因素Logistics分析

结果显示，病程长(>5年)和致痫皮质不完整切除(部分)是切除性手术治疗MLE术后癫痫未控制的独立危险因素(均P< 0.05)。见表2。

3 讨论

3.1 术前评估特点MLE最常见的病因包括头外伤、MCD及Sturge-Weber综合征等，但其具体致痫机制不详，目前仍无准确的MLE定义[6]。一般认为，MLE患者的神经电生理、症状学及影像学异常涉及一侧半球的非单一脑叶[7]。MLE术前评估与其余常规癫痫评估相似，主要包含病史特点、神经电生理、症状学表现以及神经影像学特点等。通过分析本组42例MLE患者术前评估结果后，总结出以下特点：①起病年龄较小，病程往往较长，患者智力、认知功能以及自理能力较差；②AEDs治疗效果

表2 术后癫痫未控制的多因素Logistic分析结果

差，耐药时间较短，即使服用多种AEDs控制仍不佳；③发作表现形式多样，数年内可由局灶性发作发展成为多灶性发作；④癫痫波广泛、跨脑叶，可累及前、后象限，甚至出现一侧脑叶放电后扩散至对侧脑叶，表现为双侧半球非同步或同步放电，针对少部分头皮脑电与症状学和影像学结果不吻合的患者，皮层电极监测仍然是较为有效的术前评估手段；⑤神经影像改变可局限，也可广泛，而进一步的功能影像学对致痫灶的评估有重要辅助价值。

3.2 手术疗效既往许多研究对癫痫术后远期控制情况进行过长期追踪报道，他们发现随着术后时间延长，癫痫控制的有效率逐渐降低。一项针对399例局灶性癫痫的长期临床研究指出，术后1年有效率78%，术后5年有效率74%，术后10年有效率72%[8]。另一项MLE临床研究也指出，术后1年有效率64%，术后5年有效率为52%，术后10年有效率降至41%[9]。本次研究结果也有相似的发现，术后年平均复发率为8.6%，这可能是切除性手术治疗MLE的缺点之一。

3.3 术后癫痫控制不佳的相关危险因素本研究发现病程较长与MLE患者术后疗效控不佳密切相关。Lancet一项关于儿童和成人药物难治性癫痫的研究综述则指出，较短的病程与癫痫术后认知水平改善、健康相关生活质量提高以及术后远期癫痫控制率提升有关[3]。一项Meta分析则指出，病程超过7年的患者术后癫痫未控制的概率更高[10]。另一项关于癫痫再手术的临床研究则也指出，病程≤5年的患者再次手术后癫痫控制效果更佳[11]。因此，对于MLE患者应当早期行切除性手术治疗，以争取更好的术后癫痫控制效果。

尽管有皮层电极埋藏、SEEG、SPECT-CT、MEG等先进神经电生理及功能影像学的帮助，但致痫皮质残留一直是切除性手术治疗药物难治性癫痫的难点，至今仍未被解决[12]。有关癫痫再次手术的文献报道指出，致痫皮质部分切除后残留异常皮层继续异常放电是术后癫痫控制不佳的重要因素之一[13]。然而，另一项临床研究则指出，无统计学证据表明以牺牲脑功能为代价就可以取得更好的癫痫控制效果[14]，并推测这可能与部分痫灶位于大脑深部和难以完全切除有关。目前该争论还未得到多中心随机试验报道及相关研究的证实。因此，在行切除性手术治疗药物难治性癫痫时，仍然需要既应当尽可能扩大切除致痫皮层的范围，又需要尽可能保留功能区皮质。如何掌握这两者之间的平衡仍然是目前科学、技术水平条件下，当代神经外科医师需要面临的挑战。

除外本次临床研究中发现的危险因素外，很多基础和临床的研究还发现了与癫痫术后控制不佳有关的其他原因。最新的基础研究指出，药物难治性癫痫患者存在与耐药性相关的药物转运体基因ABCB1或MDRI，该基因通过编码P-糖蛋白而形成外向转运体，限制AEDs进入致痫皮质从而导致耐药性发生[15]。相关的神经影像学研究中发现，致痫皮质周围的确存在处于静息状态的网络系统[16]，如果术后癫痫频繁发作可导致该静息状态网络被激活而形成新的癫痫网络，最终导致患者重新耐药。

综上，虽然术后癫痫控制率随时间延长而降低这一现象仍然存在，但切除性手术仍然是治疗MLE的一种有效方式。在MLE患者中，病程长短和致痫灶切除程度是与术后癫痫控制率有相关关系。本研究也存在自身的局限性，如单中心、小样本、术前评估条件、纳入及排除标准、手术方式差异、术后调药方法、术后随访等混杂干扰因素造成可能偏移，故有待多中心随机对照研究进一步的证实。