加味芍药甘草汤辅助治疗对癌性疼痛患者疼痛介质及炎性因子的影响

曹迪 张亚密

[摘要] 目的 探讨加味芍药甘草汤辅助治疗对癌性疼痛患者疼痛介质及炎性因子的影响。 方法 选取陕西中医药大学附属医院2017年10月～2019年3月接收的癌性疼痛患者123例，根据随机数字表法将患者分为对照组（n = 61）、研究组（n = 62）。对照组患者给予硫酸吗啡缓释片治疗，研究组在对照组的基础上联合加味芍药甘草汤，疗程4周。比较两组临床疗效、疼痛介质[5-羟色胺（5-HT）、前列腺素E2（PGE2）、P物质（SP）、内皮素-1（ET-1）]及炎性因子[白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]水平，记录两组治疗期间不良反应情况。 结果 研究组治疗后的临床总有效率高于对照组（P < 0.05）。两组治疗后5-HT、PGE2、SP、ET-1水平均低于治疗前，且研究组低于对照组（P < 0.05）。两组治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前，且研究组低于对照组（P < 0.05）。两组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 加味芍药甘草汤治疗癌性疼痛患者可有效改善機体疼痛介质及炎性因子水平，疗效确切，且不增加不良反应发生率，具有一定的临床应用价值。

[关键词] 加味芍药甘草汤;疼痛;疼痛介质;炎性因子

[中图分类号] R73          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（a）-0143-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of adjuvant treatment with modified Shaoyao Gancao Decoction on pain mediators and inflammatory factors in patients with cancer pain. Methods One hundred and twenty-three patients with cancer pain admitted to Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine from October 2017 to March 2019 were selected and divided into control group （n = 61） and study group （n = 62） according to random number table method. The patients in control group were treated with Morphine Sulfate Sustained-Release Tablets. The patients in study group were treated with modified Shaoyao Gancao Decoction on the basis of control group. The course of treatment was 4 weeks. Clinical efficacy， pain mediators （5-HT， PGE2， SP， ET-1） and inflammatory factors （IL-1β， IL-6， TNF-α） were compared between two groups. Adverse reactions during treatment were recorded in two groups. Results Total clinical effective rate of study group after treatment was significantly higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of 5-HT， PGE2， SP and ET-1 in two groups were lower than those before treatment， and the levels in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of IL-1β， IL-6 and TNF-α in two groups were lower than those before treatment， and the levels in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion Modified Shaoyao Gancao Decoction can effectively improve the level of pain mediators and inflammatory factors in patients with cancer pain. It has definite curative effect and does not increase the incidence of adverse reactions. It has certain clinical application value.

[Key words] Modified Shaoyao Gancao Decoction; Pain; Pain mediator; Inflammatory factors

癌性疼痛是癌症晚期患者常见并发症，主要是由于肿瘤细胞压迫组织或浸润、转移、扩散所引起的疼痛[1]。此类患者临床表现为持续性疼痛，随着病情进展，呈现进行性或间歇性的加剧。癌性疼痛对患者身体造成严重痛苦的同时，还可对患者精神方面产生不同程度的影响，严重影响患者生活质量，缩短其生存期[2]。药物治疗是目前治疗癌性疼痛的主要方法，硫酸吗啡缓释片是临床治疗癌性疼痛的首选药物之一，具有超强的镇静、镇痛效果[3]。但仍有部分患者经治疗后镇痛效果不足，难以达到理想预期。中医认为癌性疼痛可归属为“痛症”等范畴，认为癌毒形成后积伤入络，脏腑经络功能运行失调，加之邪伤正气，以致血气亏虚，故而发病。故中医治疗主张以通脉活络、益气养血为主[4]。加味芍药甘草汤由党参、白芍、龙骨、苍术、地黄、威灵仙、秦艽、木瓜、甘草、桂枝等组方而成，主治痛症气血两虚证，具有补气养血、化瘀通络、止痛缓急之效[5]。本研究通过探讨加味芍药甘草汤对癌性疼痛患者的疗效，以期为临床提供数据支撑。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取陕西中医药大学附属医院（以下简称“我院”）2017年10月～2019年3月接收的癌性疼痛患者123例，此次研究已通过我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①中医诊断标准参考《中医内科常见病诊疗指南（西医疾病部分）》[6]，辨证分型为气血两虚证。主症，面色苍白、头晕目眩、四肢麻木;次症，便溏、纳少、气少懒言、心悸失眠、动或遇寒加重;舌脉象，舌淡红、苔白薄，脉细弱或濡。②西医诊断标准参考《癌症疼痛诊疗规范（2011年版）》[7]：肿瘤压迫或转移而累及其他组织所引起的肿瘤相关性疼痛，合并症或并发症引起的癌性疼痛，手术、创伤性检查或放化疗治疗引起的疼痛，临床症状所引起的疼痛。③癌症分期为Ⅲ～Ⅳ期。④知情本次研究且签署了知情同意书。⑤入组前1个月未服用阿片类药物、镇痛类中成药等。排除标准：①合并严重肝肾功能不全;②有滥用药物史者;③患有精神病、依从性较差;④过敏体质或多种药物过敏史;⑤伴有严重肾衰、支气管哮喘、肺源性心脏病或慢性阻塞性肺疾病。按照随机数字表法将患者分为研究组（n = 62）、对照组（n = 61），两组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有.可比性。见表1。

1.2 方法

两组患者入院后均给予常规基础护理，包括帮助其树立积极的治疗心态、止痛知识宣传教育、保证充足的睡眠及合理的运动锻炼、嘱咐患者保持心情愉悦等。在此基础上，对照组给予硫酸吗啡缓释片[萌蒂（中国）制药有限公司，规格：30 mg，生产批号：201510 06]，药物需整片吞服，不可掰开、咀嚼或碾碎，根据每位患者数字分级法（NRS）[8]评分确定其初始用药剂量，NRS评分4～6分者（10 mg/12 h），NRS评分>6～10分者（20 mg/12 h）。在对照组基础上，研究组联合我院自拟加味芍药甘草汤治疗，汤方组成：龙骨20 g，白芍、党参各25 g，威灵仙、苍术、秦艽、地黄各15 g，甘草、木瓜各10 g，桂枝6 g。随症加减，痛在少腹者：青皮15 g、柴胡10 g、川楝子6 g;痛在胸肺者，加枳实和薤白各10 g、瓜蒌15 g;痛而兼有肿块者，加莪术、三棱各10 g。加水煎煮，得200 mL，每剂药煎取2袋，100 mL/袋，分早晚2次温服，1袋/次。均治疗4周。

1.3 观察指标

①抽取患者治疗前、治疗4周后的空腹肘静脉血8 mL，取15 cm的离心半径，经3800 r/min离心10 min，分离上清液，保存于-70℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验检测疼痛介质：P物质（SP）、前列腺素E2（PGE2）、内皮素-1（ET-1）、5-羟色胺（5-HT）及炎性因子：白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），严格遵守试剂盒（上海信裕生物技术有限公司，生产批号：910214）说明书进行操作。②记录患者治疗期间不良反应情况。③记录患者临床疗效。

1.4 疗效判定标准

采用NRS评分评估患者疗效[8]，NRS评分采用0～10的数字代表不同程度的疼痛，其中0分表示无痛，10分表示难以忍受的疼痛，完全无痛感，NRS评分减少75%～100%为完全缓解;疼痛显著缓解，NRS评分减少50%～<75%为部分缓解;疼痛有所缓解，NRS评分减少<50%为轻度缓解;疼痛未见缓解甚至加重为无效。总有效=完全缓解+部分缓解+轻度缓解。

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS 25.0统计学软件处理。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P < 0.05為差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组治疗后的临床总有效率显著高于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后疼痛介质水平比较

两组治疗前5-HT、PGE2、SP、ET-1水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）;两组治疗后5-HT、PGE2、SP、ET-1水平均低于治疗前，且研究组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

两组治疗前IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）;两组治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前，且研究组低于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治療期间，对照组出现便秘2例、寒战1例、呕吐3例、口干3例、恶心2例，不良反应发生率为18.03%（11/61）;研究组出现便秘3例、寒战2例、呕吐4例、口干2例、恶心3例，不良反应发生率为22.58%（14/62）;两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2 = 0.393，P = 0.531）。

3 讨论

疼痛作为第五大生命体征，是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，同时可伴有潜在的或现有的生理损伤。目前晚期癌症在临床上仍属于无法治愈性疾病，其主要治疗原则通常集中于提高患者生活质量及延长其生存期[9]。以往研究报道表明[10]，癌症患者中约25%可出现癌痛症状，且晚期癌症患者约2/3以疼痛为主要症状。目前临床针对癌性疼痛的治疗方法较多，其中以阿片类镇痛药的疗效地位最为显著[11]。硫酸吗啡缓释片属于阿片类药物的一种，具有镇痛、镇静、抗炎等多重药理作用，常用于急性锐痛症状等[12]。但与此同时，硫酸吗啡缓释片对机体呼吸中枢有一定的抑制作用，长期使用不良反应较多，影响治疗效果[13]。近年来，中西医结合治疗癌性疼痛取得了较大进展，癌性疼痛在古代医书中早有记载，《黄帝内经》中有云：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项。”类似晚期癌痛的证候。中医学认为癌性疼痛的病因主要有六邪淫毒、七情内伤、饮食失调、正气亏虚，而癌毒内郁、痰瘀互结、经络壅塞则为癌性疼痛的基本病机[14]。故中医治疗以解毒祛瘀、化瘀通络为基本方案。芍药甘草汤源自东汉张仲景的《伤寒论》，为缓急、止痛的基本方，根据辨证论治采取加味治疗，可发挥益气活血、通经活络之效[15]。

本研究中，研究组临床总有效率更高，可见在常规西医治疗的基础上联合加味芍药甘草汤，可进一步提高治疗效果。硫酸吗啡缓释片治疗癌痛的主要机制为通过激动μ、κ及δ型受体，抑制相关神经递质的合成及释放，此外，硫酸吗啡缓释片还可通过下调胞内环磷酸腺苷浓度，达到镇静、镇痛的目的[16]。而加味芍药甘草汤中以白芍、党参为君药，白芍柔肝止痛、养阴敛血，党参补中益气、生津止渴;以龙骨、苍术、地黄、威灵仙、秦艽为臣药，龙骨镇静安神，地黄清热凉血，威灵仙、秦艽祛风通络、止痹痛，苍术燥湿健脾;木瓜、桂枝为佐药，木瓜舒筋活络，桂枝温经通阳，甘草为使药，缓急止痛、调和诸药，同时辨证加味，共奏益气活血、通经活络、缓急止痛之效[17-18]。PGE2可延长组织对其他致痛因子的敏感性，增强致痛效果;5-HT可通过上调降钙素基因相关肽免疫反应活性的表达参与疼痛过程;SP可向脊髓背角发送伤害性刺激信息，促使肥大细胞癌痛易化;ET-1可作用于外周神经，增加机体痛敏[19-20]。而IL-1β、IL-6、TNF-α均是临床常见的炎性因子，既往研究证实，其参与痛觉传导通路的调节，参与伤害性信息的传递[21-22]。本研究中治疗后上述疼痛介质、炎性因子均得到有效改善，且加味芍药甘草汤治疗者改善效果更佳。现代药理研究表明[23-25]，白芍的有效成分芍药内酯苷、芍药苷能通过增加β-内啡肽的表达，进而减少SP、PGE2的生成;地黄可抑制ET-1的释放，发挥抗血瘀效果;党参可调节机体5-HT的水平;秦艽提取物可下调血清中TNF-α、IL-6、PGE2水平，发挥抗炎镇痛效果;白芍、党参、龙骨、苍术均有较好的抗炎效果。另两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，可见加味芍药甘草汤治疗癌性疼痛患者，安全性较好，不会增加不良反应发生率。

综上所述，加味芍药甘草汤治疗癌性疼痛患者可有效改善机体疼痛介质及炎性因子水平，疗效确切，且不增加不良反应发生率，临床应用价值较高。

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（收稿日期：2019-08-15  本文编辑：李亚聪）