溶血磷脂酸受体、自分泌运动因子在肝硬化肝性脑病患者中的表达及意义

李丹 张才江

肝硬化是肝脏慢性损伤和纤维化重塑的结果，当肝硬化进展并超出肝脏代偿能力时，出现肝硬化失代偿[1]，可引发一系列并发症，其中肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是较为常见的并发症，同时也是肝硬化致死的主要原因，病死率高达22.97%，严重影响患者生命安全[2-3]。因此，尽早检测和诊断HE具有重要意义。近年来研究发现，自分泌运动因子(Autotaxin, ATX)-溶血磷脂酸(Lysophosphatidic Acid, LPA)轴与肝硬化肝性脑病存在一定关系[4]。本文探讨ATX、LPA在肝硬化肝性脑病患者中意义。

资料与方法

一、一般资料

选取2016年2月至2018年12月来我院进行治疗的肝硬化合并肝性脑病患者74例(A组)，其中年龄19～62岁，平均年龄(36.57±9.49)岁；男49例，女25例；病程为0.6年～3.2年，平均病程为(2.59±0.43)年；严重程度采用West-Haven分级标准：0级19例，1级17例，2级14例，3级14例，4级10例。对照组(B组)选择同期来我院进行治疗的30例肝硬化不伴肝性脑病患者，年龄为19～63岁，平均年龄(34.74±10.63)岁，男21例，女9例。

二、纳入及排除标准

纳入标准：符合关于肝硬化[5]、肝性脑病[6]诊断标准，均经MRI、CT确诊。

排除标准：①排除由于酒精性、自身免疫性肝病等引起的肝硬化；②合并各种感染性疾病；③合并恶性肿瘤者；④合并精神方面疾病者；⑤妊娠、哺乳期女性。

三、方法

(1)采用全自动生化分析仪(迈瑞医疗有限公司)检测白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(SCr)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、血氨、LPAR1和ATX水平；采用全自动血细胞分析仪器检测白细胞计数(WBC)；采用凝血仪检测凝血酶原时间(PT)。(2)LPAR1、ATX水平：取5 mL空腹静脉血，静置2 h离心取血清，采用双抗体夹心法检测LPAR1、ATX水平。

四、统计学分析

数据处理采用SPSS 19.0软件。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者一般临床资料相比

两组患者一般临床资料对比结果见表1，A组患者血氨、ALB、TBiL、SCr、BUN、PT、LPAR1、ATX水平等资料显著高于B组(P<0.05)。

二、 肝性脑病多因素分析

肝性脑病多因素分析结果见表2，多因素分析结果显示：血氨、Alb、TBil、SCr、BUN、PT、LPAR1和ATX是肝性脑病发生的影响因素。

三、 LPAR1、ATX与肝性脑病因素相关性

LPAR1、ATX与肝性脑病因素相关性结果见表3，相关性分析结果显示：LPAR1与血氨、Alb、TBil、SCr、BUN和PT呈正相关；ATX与血氨、Alb、TBil、SCr、BUN和PT呈正相关。

表1 两组患者一般临床资料对比

表2 肝性脑病多因素分析

表3 LPAR1、ATX与肝性脑病因素相关性

讨 论

肝硬化是肝脏慢性损伤和纤维化重塑的结果，当肝硬化进展并超出肝脏代偿能力时，出现肝硬化失代偿，可引发一系列并发症，血清ATX水平与肝硬化阶段及肝功能失代偿和肝硬化特异性并发症之间存在关联，肝硬化细胞系中，NF-κB依赖性促炎信号传导可刺激ATX转录，促进ATX在肝硬化细胞中高表达[7]。肝硬化患者肝内较高的阻力和门静脉高压导致分流血流量升高从而升高血氨，导致肝性脑病的发生。相关研究表明ATX血液水平与肝性脑病患者存在一定关系[8]。

溶血磷脂酸(LPA)是一类细胞膜脂类衍生物，能够通过两种途径产生，一种是通过磷脂酸与亲磷脂酸磷脂酶A1结合形成，另一种是磷脂酰胆碱在卵磷脂-胆固醇酰基转移酶作用下形成溶血磷脂酰胆碱，然后在ATX的作用下水解成LPA[9]。研究显示，LPA是重要的磷脂信号分子，可作用于特定的G蛋白偶联受体，从而发挥刺激细胞迁移、增殖和存活等生物学功能，在肝脏疾病、心血管疾病等病理过程中具有重要作用[10]。目前已经发现的LPA受体有LPAR1～7共7个受体，其中LPA1～6受体在中枢神经系统中表达，与中枢神经系统的功能密切相关，多种研究证实其在神经系统紊乱性疾病、神经外伤、缺血性脑卒中等疾病中具有重要作用[11-12]。ATX又称溶血磷脂酶D，是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶中一员，通过分泌性的溶血磷脂酶D发挥生物活性。研究显示，ATX在神经系统发育、神经病理性疼痛等神经系统发育具有重要作用[13]。Inoue等[14]研究发现，ATX基因杂合型突变小鼠上调ATX蛋白和LPAR1表达，减轻神经损伤诱导的神经病理性疼痛，表明ATX合成LPA通过LPAR1介导神经病理性痛的发生。

本文研究显示：A组患者血氨、Alb、TBil、SCr、BUN、PT、LPAR1和ATX等资料显著高于B组(P<0.05)。多因素发现：血氨、Alb、TBil、BUN、PT、LPAR1和ATX是肝性脑病发生的影响因素。LPAR1与血氨、Alb、TBil、BUN和PT呈正相关；ATX与血氨、Alb、TBil、BUN和PT呈正相关。血氨累积是肝性脑病发展的主要因素，感染等导致的机体代谢功能增强，机体代谢废物增加，同时血肌酐水平升高，提示肾脏受累，肾脏功能失代偿，毒素不能有效排除，导致血氨升高，从而导致肝性脑病的发生；Alb、TBil和PT是肝功能受损重要指标，其值升高提示肝损伤越严重[15-17]。

综上所述，LPAR1和ATX是肝硬化肝性脑病发病的危险因素，且与肝性脑病患者严重程度密切相关。