新型冠状病毒肺炎患者肺外器官损害及临床意义研究

汪雪芬 周张青 杨欢欢 田芳 王聪飞 崔龚臻 郑小丰 刘涧 李惠莉

2019年12月以来，湖北省武汉市暴发了新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），这是由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染导致的疾病。COVID-19是一种急性呼吸道传染病，对公共卫生造成了重大威胁[1]。COVID-19起病急，传染性强，病情复杂，并可引起肺外多器官损害。目前针对该疾病无特效治疗药物。本研究分析COVID-19患者肾脏、心脏等肺外器官的损害及外周血指标变化特点，探讨其临床意义，以其为疾病治疗提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 以2020年1月23日至2020年2月24日在本院确诊住院的COVID-19患者为研究对象，排除入院时已有严重基础疾病患者及严重肺外器官损害患者，纳入符合标准的出院患者72例。其中男32例，女40例；年龄 10～88（44.01±15.00）岁。有基础疾病者 19 例，其中高血压10例，慢性肝病4例，糖尿病2例，精神疾病2例，冠心病1例，白塞病1例，关节疾病1例，甲状腺功能减退症1例，其中合并2种以上慢性疾病3例。参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第六版）[2]诊断标准并进行疾病分型。（1）轻型：临床症状轻微，影像学检查未见肺炎表现；（2）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学检查可见肺炎表现；（3）重型：符合下列任何一条：①呼吸急促，呼吸频率≥30次/min；②静息状态下，经皮血氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压/吸氧浓度≤300mmHg（1mmHg=0.133kPa）；④肺部影像学检查提示24～48h内病灶明显进展＞50%。（4）危重型：符合以下情况之一者：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需重症监护治疗。由于本院未收治危重型患者，故本文未讨论危重型患者情况。本组患者中轻型7例，普通型47例，重型18例。

1.2 方法 回顾本组患者的一般资料、治疗初期（1周内）的实验室检查结果。一般资料包括基础疾病、性别、年龄、身高、体重等。实验室检查包括血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、血清淀粉样蛋白A、快速C反应蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、肾小球滤过率、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、空腹血糖等。

1.3 观察指标 观察并比较轻型、普通型、重型患者的一般情况，外周血指标，肾脏、心脏损害情况及其他系统损害情况，并分析与患者病情严重程度相关的指标。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件。正态分布的计量资料以 表示，多组比较采用单因素方差分析，两两比较采用Scheffe法检验。非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，多组比较采用 Kruskal-Wallis H 检验，两两比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以频数和构成比表示，多组间比较采用χ2检验，组间两两比较采用χ2分割法。采用logistic回归分析与病情严重程度相关的因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 轻型、普通型、重型患者一般情况比较 重型患者有基础疾病的比例明显高于普通型、轻型患者（P＜0.05）。重型患者≥60岁的比例明显高于普通型、轻型患者（P＜0.05）。轻型、普通型、重型患者性别、身高、体重及体重指数（BMI）比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.2 轻型、普通型、重型患者外周血指标比较 重型患者血清淀粉样蛋白A及快速C反应蛋白水平均明显高于普通型、轻型患者（均P＜0.05）。轻型、普通型、重型患者白细胞计数、中性粒细胞比例、淋巴细胞比例、血小板计数等指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

2.3 轻型、普通型、重型患者肾脏损害情况比较 重型患者尿蛋白阳性率明显高于普通型、轻型患者（P＜0.05），尿素氮水平明显高于普通型患者（P＜0.05）。轻型、普通型、重型患者血肌酐、尿酸、肾小球滤过率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

2.4 轻型、普通型、重型患者心脏损害情况比较 重型患者乳酸脱氢酶水平高于普通型、轻型患者（P＜0.05）。轻型、普通型、重型患者肌酸激酶、肌酸激酶同工酶比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表4。

表1 轻型、普通型、重型患者一般情况比较

2.5 轻型、普通型、重型患者其他系统损害情况比较重型患者白蛋白水平低于普通型、轻型患者（P＜0.05），空腹血糖高于普通型、轻型患者（P＜0.05）。共有17例患者肝功能异常（谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶水平超出正常值上限），但轻型、普通型、重型患者肝功能指标谷草转氨酶、谷丙转氨酶比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。见表 5。

2.6 与患者病情严重程度相关指标的logistic回归分析结果 以COVID-19患者的分型作为因变量，对单因素分析有意义的指标进一步回归分析，对年龄、血清淀粉样蛋白A、快速C反应蛋白、乳酸脱氢酶、白蛋白、空腹血糖进行分析后，发现白蛋白水平是影响病情严重程度的相关指标（OR=0.818，95%CI：0.672～0.995，P＜0.05），其余指标均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

COVID-19是一种新出现的以肺实质和（或）间质为主要侵袭部位的多脏器损害的急性传染病。该病以急性呼吸系统病变为主要表现，同时可累及肺外等多器官损伤，部分伴有肝酶、乳酸脱氢酶、心肌酶升高，肾功能异常等表现[2]，对患者的预后有十分重要的影响。SARSCoV-2和 SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性。2003年SARS研究曾报道高龄、中性粒细胞计数高、乳酸脱氢酶水平高是不良转归的独立预测因素。在本研究中，也初步发现了类似规律。

国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中提示人群普遍易感，本研究也发现了各年龄段均有发病人群。本研究显示，年龄是影响患者疾病进展的重要指标，重型患者≥60岁的比例（38.89%）明显比轻型（0.00%）、普通型（8.51%）患者高，说明老年人更易进展为重型肺炎。同时，重型患者中有基础疾病的比例（50.00%）明显比普通型（19.14%）及轻型（0.00%）高，有基础疾病患者更易进展为重型肺炎。这提示在COVID-19治疗中，临床要更加关注老年及有基础疾病的患者。

本研究发现，COVID-19患者的白细胞普遍不高；重型患者白细胞总数及中性粒细胞比例有升高趋势，淋巴细胞比例在重症患者中下降明显。在SARS患者中发现外周血淋巴细胞中存在病毒颗粒，外周血淋巴细胞数降低可能是由于病毒在淋巴细胞内复制并损伤淋巴细胞[3]。COVID-19的淋巴细胞明显下降可能有类似原因。而重型患者白细胞升高可能与使用较大剂量激素后的白细胞趋化作用有关。除此之外，部分重症患者需要使用激素或抗菌药物，需要排除合并细菌或真菌感染。本研究还发现重型患者的血清淀粉样蛋白A与快速C反应蛋白明显比普通型、轻型患者高，结果具有统计学意义，血清淀粉样蛋白A与快速C反应蛋白升高可能也提示COVID-19患者存在病情加重风险。

表2 轻型、普通型、重型患者外周血指标比较

表3 轻型、普通型、重型患者肾脏损害情况比较

表4 轻型、普通型、重型患者心脏损害情况比较（U/L）

表5 轻型、普通型、重型患者其他系统损害情况比较

SARS-CoV-2感染后引起的急性肾功能损伤并不少见，主要表现为肾小管损伤，既往在SARS-CoV及MERS-CoV研究中均有报道[4]，在COVID-19研究中也有类似报道。早期研究中，COVID-19患者有不同程度的急性肾功能损伤，其发生率为0.5%～3.6%[5-6]，蛋白尿发生率为44%～64%，血肌酐升高率为14%[7]，尿素氮升高率为27%[8]，上述数据存在一定差异。本研究发现COVID-19患者尿蛋白的阳性率为56.94%（41/72），并进一步统计学分析发现轻型、普通型、重型患者的尿素氮水平及尿蛋白阳性率差异有统计学意义，且重型患者尿素氮水平和尿蛋白阳性率最高。目前COVID-19所致肾脏损伤机制仍不明确，可能与病毒感染直接介导或者异常免疫反应释放的细胞因子和其他间接因素引起有关[4]，具体有待于进一步研究。

在最近的138例COVID-19患者研究中，有7.2%患者发生了急性心脏损伤[6]。在本研究中，轻型、普通型、重型患者的乳酸脱氢酶水平逐渐上升，差异具有统计学意义。虽然不同型患者肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平无统计学差异，但指标均呈上升趋势，有待大样本分析。而乳酸脱氢酶的异常升高，可能与该病导致的大面积肺损害有关。SARS-CoV-2可能与SARS病毒类似，可以经血管紧张素转换酶2（ACE2）受体感染细胞。当ACE2受体表达下降，相应的肾素-血管紧张素系统对心血管保护作用将会减弱。所以，COVID-19患者心肌损害可能与病毒的直接细胞毒性反应相关。

目前，多项研究提示COVID-19患者存在不同程度的肝损伤[9]。Huang等[10]在Lancet报道称COVID-19患者的肝损伤多以继发性肝功能损伤为主，首发表现少见，这和SARS引起的肝损伤情况不同。本研究中有17例患者的肝功能异常，但不同型患者比较无统计学意义，说明患者的肝损害和病情轻重无相关性，其原因可能与药物等引起的继发性肝损害相关。本研究发现白蛋白水平随病情加重下降明显，进一步logistic回归分析发现，白蛋白水平下降，病情加重的风险增加。白蛋白水平是不良预后的独立危险因素。白蛋白水平下降可能与病毒感染导致的消耗状态、肾损伤尿蛋白的漏出、肝酶升高导致蛋白合成能力下降等有关。本研究发现随着病情的加重，患者血糖水平明显升高，且具有统计学意义。患者的空腹血糖升高原因除了使用激素之外，是否和COVID-19导致的应激状态及胰岛功能受损有关有待进一步考究。

综上所述，目前关于COVID-19发病机制还不十分清楚。病情轻重与年龄、基础疾病、乳酸脱氢酶、空腹血糖、血清淀粉样蛋白A、快速C反应蛋白、尿素氮、尿蛋白、白蛋白水平有关。老年人、有基础疾病、血清淀粉样蛋白A升高、快速C反应蛋白升高、白蛋白水平低是COVID-19病情加重的重要预测指标。COVID-19患者随着病情加重，可能会出现肾脏、心脏损伤加重，空腹血糖升高。患者肝功能损伤和病情轻重暂无相关性，不过有待更大样本量研究验证。