盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性

曹梦函，陈昊，韩正祥，杜秀平

1.徐州医科大学附属医院肿瘤内科，江苏徐州 221000；2.徐州医科大学附属医院呼吸内科，江苏徐州 221000

研究发现， 对于初治后进展或复发的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），二线治疗采用单药化疗控制肿瘤进展的效果不佳，特别是对于存在基因突变的NSCLC 患者，不能有效延长生存时间[1]。NSCLC 靶向治疗是近年临床研究热点之一，目前已发现数个靶点，抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂用于治疗NSCLC 在前期研究中也已收到显著临床效果[2]。 盐酸安罗替尼是我国自主研发的靶向治疗药物，经研究证实对晚期NSCLC、甲状腺髓样癌等多种恶性肿瘤有效，而且毒性反应可控，用于NSCLC三线治疗效果显著且安全可靠[3]。 但是目前，临床关于该品用于晚期NSCLC 二线治疗以及该品联合其他药物治疗晚期NSCLC 的研究和报道较少， 文章方便择取2017 年6 月—2019 年6 月该院收治的114 例晚期NSCLC 患者为例，探究其应用疗效及安全性，以期为临床用药治疗提供依据和参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从该院收治的晚期NSCLC 患者中方便择取114 例为研究对象， 依据治疗方法不同分为3 组。 A 组（38例）：男23 例，女15 例；年龄48～73 岁，平均（60.8±11.3）岁；腺癌26 例，鳞癌12 例；TNM ⅢIIIb 期10 例，IV 期28 例；二线治疗13 例，三线治疗25 例。 B 组（38例）：男24 例，女14 例；年龄46～74 岁，平均（61.0±12.1）岁；腺癌24 例，鳞癌13 例，腺鳞癌1 例；TNM ⅢIIIb 期12 例，IV 期26 例；二线治疗12 例，三线治疗26例。 C 组（38 例）：男22 例，女16 例；年龄44～75 岁，平均（60.5±12.8）岁；腺癌26 例，鳞癌11 例，腺鳞癌1 例；TYNM ⅢIIIb 期11 例，IV 期27 例；二线治疗14 例，三线治疗24 例。 3 组基线资料两两比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：病理组织学证实晚期NSCLC，TNM ⅢIIIb 期或IV 期，既往未行外科手术，有药物治疗史，后进展或复发， 该次为二线或三线治疗， 化疗用药多西他赛；年龄18～75 岁者；CT 检查显示至少有一个可测量靶病灶， 病灶最长径≥1 cm， 满足实体瘤疗效评价标准（RECIST）；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评级0～2 级；合并表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性；预计生存期≥3 个月；研究经过伦理委员会批准，患者及家属知情同意。

排除标准： 合并小细胞肺癌；75 岁以上高龄老人；近1 个月内抗肿瘤治疗史者；合并其他严重内科疾病，不能配合治疗或影响疗效评价者；大咯血高危风险者；存在症状性脑转移者；既往靶向治疗史；无法吞咽药物者；治疗不足3 个周期，未获得完整临床资料者。

1.3 方法

A 组常规化疗，患者用药多西他赛注射液（国药准字H20020543；规格：0.5 mL∶20 mg）。 用法用量：用药前， 预防性口服或静滴地塞米松减少水钠潴留及抗过敏，肌注异丙嗪预防药源性恶心呕吐，患者每次用药75 mg/m2，缓慢静脉滴注，第1 天给药，21 d 为1 个周期，具体用药时机和剂量根据患者不良反应程度及耐受情况适当调整， 用药至患者病情进展或出现明显不耐受时结束治疗。

B 组患者用药盐酸安罗替尼胶囊 （国药准字H20180004；规格12 mg×7 s）。用法用量：12 mg/d（1片），口服，连服2 周（14 d），停药1 周（7 d），21 d 为1 个周期，期间密切监测患者不良反应，适时予以对症治疗、停药和（或）调整剂量等方式处理，用药至患者病情进展或出现明显不耐受时结束治疗。

C 组患者以常规化疗联合盐酸安罗替尼治疗，患者化疗用药与治疗方案同A 组， 在此基础上加用盐酸安罗替尼口服，具体用药方法及疗程同B 组。

1.4 观察指标与评价标准

于治疗前1 d 及治疗3 个周期后复查CT， 评价3组疗效。 疗效评价参照RECIST1.1 版，非淋巴结病变完全消融，淋巴结短轴＜1 cm—完全缓解（CR）；肿瘤负荷减少≥30%—部分缓解（PR），出现新病灶或原有肿瘤负荷增加≥20%—疾病进展（PD）；不符合CR/PR/PD 标准—疾病稳定（SD）。 统计3 组肿瘤客观缓解率（ORR，CR 与PR 患者占比）与疾病控制率（DCR，CR、PR 与SD患者占比）。 对3 组进行长期随访，记录3 组无进展生存期（PFS，入组至疾病发生进展的时间）与总生存期（OS，入组至任何原因引起死亡的时间）。 另外，统计3组用药后不良反应发生率， 参照NCI-CTCAE 4.0 版标准评价不良反应严重程度，以III 级及以上为严重不良反应。

1.5 统计方法

数据以SPSS 21.0 统计学软件统计分析，计量资料以（±s）表示，多组差异比较以F 检验，计数资料以频数及百分比（%）表示，组间差异比较以χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效评价

B 组ORR 与DCR 高于A 组， 差异有统计学意义（χ2=5.112、6.917，P＜0.05），C 组ORR 与DCR 高于A 组差异有统计学意义（χ2=6.138、9.708；P＜0.05），C 组ORR与DCR 高于B 组，差异有统计学意义（χ2=4.853、5.081，P＜0.05），见表1。

表1 3 组患者近期疗效评价比较

2.2 远期生存评价

B 组PFS 长于A 组，C 组PFS 长于A 组和B 组，差异有统计学意义（F=132.900，P＜0.05），B 组、C 组OS 长于A 组，差异有统计学意义（t=15.730，P＜0.05），见表2。

表2 3 组远期疗效比较[(±s)，月]

表2 3 组远期疗效比较[(±s)，月]

注：与A 组比较*P＜0.05，与B 组比较#P＜0.05

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2.3 用药安全性评价

3 组胃肠道症状、肝肾功能损伤、乏力发生率差异无统计学意义（P＞0.05），B、C 两组高血压、手足综合征发生率高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），但B、C两组间高血压、 手足综合征发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。 不良反应程度方面，A 组严重不良反应4 例（10.53%），B 组严重不良反应5 例（13.16%），C组严重不良反应5 例（13.16%），组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 3 组患者主要不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

靶向治疗其优势在于药物特异性与致癌位点结合发生作用，精准度高，可以提高肿瘤细胞杀灭效果，同时减少对肿瘤周围正常组织细胞的毒性作用， 减少不良反应[4]。

盐酸安罗替尼是近年新应用于临床的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，属于多靶点型血管靶向药物[5]，可以抑制血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF 受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子（PDGFR）和干细胞因子受体（MGF）等多靶点[6]。 血管生成是恶性肿瘤重要特征，国外有研究发现[7-8]，遗传和表观遗传可以诱导血管肿瘤表型转变为新血管生成， 为恶性肿瘤提供营养， 从而加速生长、增殖和转移。 盐酸安罗替尼作为血管靶向药物，可以通过特异性抑制血管生成生长因子等机制来阻断血管生成，从而诱导肿瘤细胞凋亡。 由于抑制靶点多，盐酸安罗替尼较一般的抗血管生成靶向药物的抗肿瘤作用效果更强[9]。 该品为我国自主研发靶向药物，ⅡII 期临床研究证实以该品治疗三线及以上小细胞肺癌，PFS延长了3.4 个月，疾病进展风险降低81.%[10]。 该品在临床上目前也主要用于晚期NSCLC 的三线及以上治疗，但也有关于一、二线治疗的报道[11]。 有学者指出[12]，安罗替尼单药使用即有明显的抗肿瘤效果，但以此联合化疗使用， 可以发挥抗肿瘤叠加效用， 有助于逆转化疗耐药，增强敏感性。一项研究显示[13]，以化疗联合盐酸安罗替尼二线治疗晚期NSCLC，疾病控制率达100%，有望成为NSCLC 治疗新选择。该次临床研究中，C 组以化疗联合盐酸安罗替尼二线或三线治疗晚期NSCLC， 结果显示患者ORR 34.21%，DCR 81.58%，均优于两种药物单一使用，PFS（5.6±0.8）月，也明显延长，与徐寿华等[14]报道安罗替尼治疗晚期NSCLC 的ORR（35.5%）和PFS（78.0%）相近，与丁海樱等[15]报道的安罗替尼治疗晚期NSCLC 的PFS（5.8±0.7）月也基本相当。 关于联合用药提高疗效， 可能原因为盐酸安罗替尼的使用消退或缩窄了肿瘤血管，降低了管壁通透性，可以促使化疗药物在肿瘤部位更好地发挥作用。 不良反应方面，B、C 两组差异无统计学意义（P＞0.05），提示盐酸安罗替尼联合化疗用药不良反应可控，与文献报道结论也存在一致性[16]，肯定了联合治疗的有效性与可行性。

综上所述， 盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果优于常规化疗， 且不会明显增加或加重安罗替尼用药不良反应，安全性稳定。