越鞠丸治疗抑郁症随机双盲对照试验的病证结合研究＊

张煜萱，夏友春，崔 博，邹之璐，陈 刚＊＊，王浩森＊＊

（1. 南京中医药大学基础医学院转化系统生物学与神经科学研究中心中医脑病重点实验室 南京 210023；2. 泰州市第四人民医院 泰州 225300；3. 暨南大学中医学院脑病个性化防治跨学科研究所 广州 510632；4. 湖北中医药大学 武汉 430065）

抑郁症（Depression）是一种常见的精神疾病，给家庭和社会造成了巨大的危害，抑郁症状严重者可能出现妄想、幻觉、自杀等严重危害身心的消极行为[1]。据研究统计，抑郁症在全球的发病率为11%，有高达3.5亿人次患有抑郁症，在中国，大约有3600 万抑郁症患者[2]。以整体观念和辨证论治为特点的中医理论,在治疗抑郁症方面具有起效快、安全优效、副作用低等独特优势。病证结合是中西医治疗优势的结合，辨病可掌握疾病变化的全过程，辨证可相对界定当前病位与病性。病证结合强调探索疾病的基本病机，重视辨证论治，着重辨识疾病的症状[3]。因此，从病证结合角度，检测患者在使用对证中药前后改变过程，可以探知中医证候变化与疾病治疗的相互关系，提高中医药在临床应用的可重复性可预见性。

越鞠丸是治疗郁证的经典方剂，由朱丹溪首创，香附、苍术、神曲、川芎、栀子配伍成方，主要针对中医郁证的气血火等实证[4]。任荔等实验发现越鞠丸石油醚部位可以快速起到抗抑郁的作用，且与BDNF、TrkB的蛋白表达上调有关[5]。Hailou Zhang、Tao W 等发现越鞠丸主要起到抗抑郁作用的成分为栀子[6]，栀子的主要成分为栀子油[7]，且与BDNF的表达升高有关。朱丹丹、张煜萱等前期的临床试验发现，越鞠丸具有改善抑郁症状的作用[8]，且在服药后第7 天有升高血清BDNF 水平的作用[9]。由于前期越鞠丸临床研究[8]是与氟西汀（百忧解）结合进行，且观察时间较短。根据中医理论，越鞠丸对实证具有更好的效果，但是这还没有通过临床试验进行验证，且其与抑郁症疗效的关系也没有通过研究来检验。本试验采用随机双盲对照方法，在研究抑郁症状改善的同时，研究越鞠丸对中医证候的作用。因此，本研究通过随机双盲平行对照试验，检测单用越鞠丸治疗后的早期和持久效果，及其与中医郁证证候改善的关系，以临床上广泛使用的艾司西酞普兰作为对照，进行相关检测。本临床试验通过泰州第四人民医院伦理委员会伦理审查（批件号：2016-EC/TZFH-006），在中国临床实验注册中心进行注册（注册号：ChiCTR1900021114）。

1 一般资料

1.1 入组标准

病例来自泰州市第四人民医院精神科门诊患者，根据《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3 版（CCMD-3）的诊断标准[7]，诊断为首次发作的抑郁症患者。患者入组年龄为18 岁至75 岁，且汉密尔顿抑郁量表（24项）评分≥20分[10]。近1周内未使用过治疗抑郁的中药（包括养心安神类中成药及汤剂）、西药（百忧解、来士普，博乐欣等）者，或在短期（3-5天）内服用过以上药物的患者。患者愿意接受28天治疗者，受试者知情同意，并签署知情同意书。

1.2 排除标准

有自杀倾向抑郁症患者，即汉密尔顿抑郁量表第3 项评分≥2 分的患者；患有抑郁症以外的其他精神疾病的患者；由外界环境干扰因素或颅脑外伤从而引起抑郁症的患者；妊娠或哺乳期的女性患者；有药物过敏史的患者；年龄不符合标准的患者（18 周岁以下或75周岁以上）；合并患有心血管、肺肝肾和造血系统等严重原发疾病的患者，或严重脑器质性疾病的患者，以及其他精神病的患者；酗酒的患者，精神活性物质、药物滥用者和依赖者(含安眠药)；不符合纳入标准，不能按规定按时用药，无法判断疗效，因资料不全等影响治疗效果评判和安全性判断的患者；因意识、语言障碍、智力、文化水平不足（初中以下学历）导致无法理解量表内容者。

1.3 试验程序

病人挂号到精神科，由主任医师诊断其是否患有抑郁症，并使用汉密尔顿抑郁量表对患者进行评分，对符合纳入标准的患者告知临床试验信息，取得患者知情同意后，根据患者入组顺序随机分组。患者按照时间要求复诊，量表评判。为保证随机双盲对照，主任医师、药剂师、患者均不知其分组情况。

1.4 治疗方法

1.4.1 试验药品

越鞠丸，江苏七〇七天然制药有限公司；艾司西酞普兰，山东京卫制药有限公司。

1.4.2 给药方法

（1） 越鞠丸组

第1 周服用越鞠丸23 g/天，一日一次。用药7 天。第2-4 周服用越鞠丸12 g/天，一日一次。用药21 天。并加服艾司西酞普兰安慰剂，安慰剂外观形状、味道与艾司西酞普兰一致。

（2） 艾司西酞普兰组

10 mg/天，一日 2 次，每次 5 mg，并加服越鞠丸安慰剂，安慰剂外观形状、味道与越鞠丸一致。

1.5 观察项目

量表评判医生使用交谈、观察的方式进行量表测评，越鞠丸组、艾司西酞普兰组患者在治疗前后的第7、14、28 天使用《汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）》进行抗抑郁疗效评定，在治疗前及治疗后第28 天使用《郁症中医证候分型量表》进行证候分类与判定。

1.6 疗效评价

1.6.1 抑郁症状改善疗效评价

2 组患者通过《汉密尔顿24 项抑郁量表（HAMD-24）》量化评分，在治疗前以及治疗后的第7 天、14 天、28 天，采用HAMD 的减分率作为疗效观察指标，减分率=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。HAMD 减分率≥75%为痊愈；HAMD 减分率≥50%为显著进步；HAMD 减分率≥25%为进步；HAMD 减分率＜25%为无效[8]。

1.7 统计学处理

统计分析通过使用SPSS 17.0软件完成，一般计量资料用表示，组内差异通过单因素重复测量方差分析进行，组间差异通过t检验进行。

2 研究结果

表1 两组患者一般资料

表2 两组患者治疗前后HAMD评分、HAMD减分率评分比较（）

表2 两组患者治疗前后HAMD评分、HAMD减分率评分比较（）

注：与同组治疗前比较，*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，***P ＜ 0.001

HAMD减分率/%无25.05±4.27 41.03±3.86 52.48±3.92无15.10±2.69 31.46±3.41 49.88±3.93组别越鞠丸组例数18艾司西酞普兰组18时间治疗前治疗后第7天治疗后第14天治疗后第28天治疗前治疗后第7天治疗后第14天治疗后第28天HAMD-24评分35.33±3.15 26.33±3.13***20.83±2.89***18.17±2.46***35.50±3.46 30.17±3.23***24.72±3.19***18.44±3.04***

表3 2组患者服药前后证候因子分比较（）

表3 2组患者服药前后证候因子分比较（）

注：与同组治疗前比较,*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，***P ＜ 0.001；与艾司西酞普兰组比较，#P ＜ 0.05

第28天2.07±0.59*1.56±0.35 2.24±0.53 1.72±0.48*1.76±0.49*9.35±0.84***组别时间肝气郁结因子分心脾两虚因子分气结痰阻因子分脾肾阳虚因子分气郁化火因子分总因子分越鞠丸组治疗前2.44±0.65 1.59±0.53 2.21±0.50 1.86±0.42 2.04±0.45 10.15±0.78第28天2.13±0.56*1.52±0.38 1.92±0.53**##1.81±0.44 1.85±0.46**9.22±0.77***艾司西酞普兰组治疗前2.33±0.64 1.58±0.44 2.31±0.57 1.88±0.47 1.93±0.50 10.73±0.79

2.1 病例一般资料

依据入组标准及排除标准，共纳入患者36 例，其中越鞠丸组患者18 例，艾司西酞普兰组患者18 例。此2 组患者在年龄、性别、基线HAMD-24 评分方面比较统计无统计学意义（表1）。

2.2 疗效分析

HAMD-24 的重复测量方差分析结果显示，越鞠丸组与艾司西酞普兰组在不同时间均有显著差异，两组组别无显著差异，时间与组别没有交互作用。两组患者的HAMD-24 的单因素重复测量方差分析结果显示，越鞠丸组患者在服药后的第7 天与治疗前相比有显著差异（P＜ 0.05），且一直持续到第 28 天（P＜0.05）。同样，艾司西酞普兰组患者在服药后的第7 天与基线相比有差异（P＜0.05），且一直持续到第28 天（P＜ 0.05）。

以治疗后第28 天的HAMD-24 减分率评定疗效。越鞠丸组痊愈2 例，显著进步9 例，进步7 例，无效0例。艾司西酞普兰组痊愈3 例，显著进步5 例，进步10例，无效0例（表2）。

2.3 证候因子分分析

本试验使用《郁证中医辨证分型量表》将患者的证候要素进行分类总结，可得到肝气郁结、心脾两虚、气结痰阻、脾肾阳虚、气郁化火五种证候因子分。证候因子分越高，则患者该证候的症状越明显；证候因子分下降则体现患者该证候的症状改善，则患者相对应的抑郁症状改善。越鞠丸组患者服药28天后，肝气郁结因子分、气结痰阻因子分、气郁化火因子分显著下降（P＜0.05）；艾司西酞普兰组患者服药28天后，肝气郁结因子分、脾肾阳虚因子分、气郁化火因子分显著下降（P＜ 0.05）（表3、图1）。试验结果证明，越鞠丸治抑郁症患者疗实证具有显著的治疗效果，对于虚证的治疗效果没有显著性。

3 讨论

《丹溪心法·卷三·六郁五十二》云：“越鞠丸，解诸郁。又名芎术丸。苍术，香附，抚芎，神曲，栀子。各等分。上为末，水丸如豆大。”[11]越鞠丸中，香附作为君药，有行气解郁的功效，治气郁，以川芎、香附、栀子、苍术、神曲作为配伍，起到以五药化六郁，调畅气机的功效[12]。蒲辅舟先生曾说：“郁之为病，人多忽视，多以郁为虚，惟丹溪首创五郁六郁治，越鞠丸最好。”因此，越鞠丸在治疗气郁、血郁、火郁、湿郁、食郁均有作用，可应用在不同证型的抑郁症临床治疗上，但仍应以实证为主。越鞠丸中有关成分的抗抑郁研究很多，如蒋麟发现川芎与栀子主要发挥作用[13]；Hailou Zhang、Tao W 等发现越鞠丸主要起到抗抑郁作用的成分为栀子[6]，栀子的主要成分为栀子油[7]；Tian Junsheng等发现栀子中起到更好抗抑郁作用的成分为尼京平[14]。本随机双盲对照试验是在前期的越鞠丸随机双盲对照临床试验[8]3基础上设计的，前期结果证明，氟西汀与越鞠丸合用组在服药后的第3天，与对照组或服药前比，都有明显的改善。艾司西酞普兰是一线抗抑郁药物，具有良好的效果及安全性。Meta 分析结果显示，艾司西酞普兰治疗抑郁症的有效率为69.27%[13]，故本研究以艾司西酞普兰作为对照。本试验越鞠丸组在服药后第7 天抑郁症状起到了改善，并持续至第4 周，发现越鞠丸的抗抑郁作用，与艾司西酞普兰类似。

图1 两组患者治疗前后证候因子分比较

中医证候是对已经发生的疾病原因、部位、性质、演变动态的探究，探究中医证候的变化可展现疾病的动态变化趋势[14]。由于中医证候体现了疾病的动态变化，所以掌握中医证候对临床的“既病防变”具有研究意义，同时也可指导临床上疾病的传变转化、转化规律进行研究[15]。因此，掌握疾病中医证候的变化规律不仅有益于中药临床治疗，西药的临床治疗后疾病的动态变化也可体现在证候变化上。肝气郁结证、气结痰阻证、气郁化火证皆是中医所论“实证所致之病”，如肝气郁结证为气郁所致，气结痰阻证为痰、气二实证所致，气郁化火证为气、火实证所致。因此，此三证为气、痰、火所致之病，而越鞠丸以五药化六郁，其实证自解，其病而愈。越鞠丸多以调通实证为主，而对于虚证的补益之法有所不足。本研究首次使用病证结合的方法探求中西药对抑郁症及中医证候的作用，在检验越鞠丸治疗抑郁症中医证候的同时，获得艾司西酞普兰对中医证候的改善信息。研究结果表明，越鞠丸显著改善患者肝气郁结证、气结痰阻证、气郁化火证作用，符合中医理论预期。另外，越鞠丸对虚证特征明显患者的抑郁症治疗也有效，提示其具有广泛的治疗抑郁症疾病的作用。本研究通过临床试验的方法验证了传统中医理论，对不同证候的抑郁症患者的临床用药具有指导意义。因此，对中医证候本质的探究需要多角度、更科学的方法来研究。本研究使用病证结合的方法，寻求抑郁证治疗的内在规律，有助于拓宽思路，下一步可在抑郁症治疗早期依据证候进行药物的选择，从而提高研究水平和治疗水平。