可溶性ST2 和高敏肌钙蛋白T 对缺血性心肌病患者心功能评估价值研究

张晓丹， 赵红丽*， 李潞， 于月辉， 金忠志刚， 高璐

（1. 沈阳医学院附属第二医院心血管内科， 辽宁 沈阳110002； 2. 沈阳医学院内科学专业2016 级硕士研究生）

心力衰竭（heart failure， HF） 是一种威胁生命的复杂临床综合征， 是多数心血管疾病的最终归宿， 慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）是指由于心室承受长期的容量及压力负荷所致HF持续存在的一种状态， 它可以长期处于稳定状态，但也可以急剧恶化甚至导致死亡， 属临床危重病症， 病死率高， 已成为心血管疾病患者死亡的主要原因［1］。 当前临床上广泛应用血清脑钠肽（brain natriuretic peptide， BNP） 和N 末端脑钠肽抗原（N－terminal brain natriuretic peptide antigen，NT－proBNP） 等心脏标志物早期诊断HF 及预测预后， 但由于上述指标均存在局限性， 故需寻找敏感性及特异性均高的心脏生物标志物作为BNP 和NT－proBNP 补充手段， 辅助HF 的诊断和治疗。可溶性ST2 （sST2） 被认为是HF 的新型生物标志物， 不受年龄、 体重指数、 肾功能和基础心脏病、房颤的影响， 在某些方面的评估中甚至优于传统的BNP。 sST2 最近被认为是HF 的一种新型生物标志物， 得到了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准， 并得到美国心脏病学会／美国心脏协会（ACC／AHA） 风险指南的推荐［2］。 高敏肌钙蛋白T （highly sensitive cardiac troponin T， hs－cTnT） 是近年检测到的另一种新型心肌标志物。 hs－cTnT 的灵敏度较高， 能够早期发现心肌受损［3－4］。 近年来， 已有研究证实sST2 水平升高与HF 患者预后密切相关［5］， 亦有学者开展hs－cTnT 与CHF 的相关性研究， 并取得了一定成果［6］。 本文探讨sST2和hs－cTnT 检测在缺血性心肌病导致射血分数减低（LVEF＜40%） 的CHF 患者心功能评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2016 年5 月至2017 年7 月在沈阳医学院附属第二医院入院治疗的明确诊断为缺血性心肌病导致射血分数减低（LVEF＜40%）CHF 患者119 例（HF 组）， 平均年龄 （68.53±11.00） 岁， 其中男64 例， 女55 例。 NYHA 心功能Ⅱ级39 例， 心功能Ⅲ级40 例， 心功能Ⅳ级40例。 缺血性心肌病诊断标准参照第9 版内科学［7］：（1） 有明确的心肌坏死或心肌缺血证据； （2） 心脏明显扩大； （3） 心功能不全临床表现和（或）实验室依据。 CHF 诊断标准参照第9 版内科学［7］（HF 须综合病史、 症状、 体征及辅助检查作出诊断）。 另选择相匹配的同期入院治疗的冠心病心功能Ⅰ级患者39 例（非HF 组） 为对照组， 冠心病诊断标准参照第9 版内科学［7］： 冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞， 导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。 所有患者基线临床资料完整， 均行超声心动图检查评价左心室功能； 并签署知情同意书。 本研究经医院伦理委员会批准。

排除标准： 排除急性心肌梗死、 急性脑卒中、心脏瓣膜病、 扩张型心肌病、 肥厚型心肌病、 心包疾病、 重症感染、 恶性肿瘤、 中度以上贫血等血液系统疾病、 结缔组织病、 甲状腺功能亢进或减低、 慢性肺心病、 严重肝肾功能不全者。

1.2 方法

1.2.1 NT－proBNP 及常规生化指标测定 采集研究对象清晨空腹肘静脉血， 3 000 r／min 离心10 min， 得到所需血液样本， 送至检验科， 应用7170S 日立全自动生化分析仪行NT－proBNP 及肌酐（SCr） 等常规血液生化指标检测。

1.2.2 sST2 与hs－cTnT 检测 采集的血样标本离心后收集血清， －80 ℃冰箱保存。 批次性行酶联免疫吸附法检测。 hs－cTnT 试剂盒购自武汉优尔生生命科学装备有限公司， sST2 试剂盒购自苏州艾莱萨生物有限公司。

1.2.3 超声心动图检查 所有患者入组时均行标准的二维超声和多普勒超声检测。 改良的双平面Simpson 法检测LVEF。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。 正态分布的计量资料采用均数±标准差表示， 组间比较采用独立样本t 检验； 多组间均值比较采用单因素方差分析， 2 组间比较采用Bonferroni检验； 非正态分布的计量资料采用中位数表示，组间比较采用Wilcoxon 秩合检验； 计数资料比较采用χ2检验。 hs－cTnT 与连续性变量之间采用直线相关分析与多元逐步回归分析； 使用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HF 组与非HF 组患者基线资料比较 2 组患者年龄、 性别、 高血压史、 糖尿病史及高脂血症史比较差异无统计学意义 （P ＞0.05）， HF 组LVEF 低于非HF 组（P＜0.01）， HF 组β 受体阻滞剂、 利尿剂使用比例高于非HF 组（P＜0.01）， 2组ACEI／ARB 使用比例差异无统计学意义（P ＞0.05）， 见表1。

2.2 HF 组与非HF 组患者SCr、 NT－proBNP、sST2 及hs－cTnT 比较 HF 组SCr、 NT－proBNP、sST2 及hs－cTnT 水平均明显高于非HF 组， 差异均有统计学意义， 见表2。

表1 2 组患者基线资料比较

表2 2 组患者SCr、 NT－proBNP、 sST2 及hs－cTnT 比较

2.3 HF 组不同心功能组患者基线资料比较 3 组患者年龄、 性别、 高血压史、 糖尿病史比例差异无统计学意义（P＞0.05）， NYHAⅡ级组高脂血症患者比例和LVEF 明显高于NYHAⅢ级及Ⅳ级组（P＜0.01）； β 受体阻滞剂主要用于NYHAⅡ级组与Ⅲ级组， 利尿剂在NYHAⅢ级组与Ⅳ级组使用比例最高（P＜0.01）， 3 组在使用ACEI／ARB 方面差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表3。

表3 HF 组不同心功能组患者基线资料比较

2.4 HF 组不同心功能组患者SCr、 NT－proBNP、sST2 及hs－cTnT 比较 3 组SCr 水平差异无统计学意义（P＞0.05）； NYHAⅢ级及Ⅳ级组NT－proBNP水平相似， 显著高于NYHAⅡ级（P＜0.01）； 3 组sST2 水平差异无统计学意义（P ＝0.136）； NYHAⅡ级组与Ⅲ级组、 NYHAⅡ级组与Ⅳ级组hs－cTnT水平差异有统计学意义（P＜0.01）， NYHAⅢ级组与Ⅳ级组差异无统计学意义。 见表4。

2.5 sST2、 hs－cTnT 与NT－proBNP 等临床指标的相关性分析 hs－cTnT 与NT－proBNP、 年龄均呈正相关 （P ＜0.01）， 与LVEF、 SCr 均呈负相关（P＜0.05）； sST2 与NT－proBNP、 年龄均呈正相关（P＜0.05）， 与LVEF 呈负相关（P＜0.05）， 见表5。

表4 HF 组不同心功能组患者SCr、 NT－proBNP、 sST2 及hs－cTnT 比较

表5 hs－cTnT、 sST2 与NT－proBNP 等临床指标的相关性分析

2.6 hs－cTnT 水平的影响因素分析 以LVEF40%为因变量， 以lgNT－proBNP、 年龄及SCr 为自变量进行逐步回归分析， 结果显示， NT－proBNP、 年龄及SCr 是hs－cTnT 的独立影响因素（P＜0.05），见表6。

表6 hs－cTnT 水平影响因素的多元逐步回归分析

3 讨论

ST2 是白介素－1 受体家族成员， 其基因主要编码两种异构蛋白—跨模型ST2 （ST2L） 和可溶性ST2 （sST2）。 IL－33／ST2 参与机体多种病理生理学过程， 具有免疫调节功能， 在各种炎症性疾病中发挥重要作用。 近年的研究发现， ST2 可由心脏成纤维细胞和心肌细胞表达， 是生物机械应力诱导产生的一种心肌蛋白， 能阻断IL－33 的抗心肌细胞肥大、 心肌纤维化及抗动脉粥样硬化作用。sST2 在机体动脉粥样硬化的过程中发挥作用， 高浓度sST2 会 使 冠心病 发 病 风 险 明 显提 高［5，8］。sST2 可有效反映心肌张力增加、 心肌重塑过程，因此其被推荐为HF 诊断的标志物。 sST2 作为一种新的心脏标记物， 认为其与心肌成纤维细胞的激活及心肌重塑有关， ST2 作为潜在的心脏机械超负荷生物标志物， 是HF 的独立预测因素， 可不依赖BNP 提示预后［9］。 本研究sST2 与NT－proBNP呈正相关。 本研究还发现随着LVEF 分数的提高，患者的sST2 水平逐渐降低， 提示可溶性ST2 水平对于机体心功能的预测具备一定价值， 但sST2 在HF 患者不同NYHA 分级中差异无统计学意义。Januzzj 等［10］首次关注sST2 在急性HF 中的 诊断价 值， 对伴有呼吸困难的急性HF 和 非HF 患 者进 行sST2 水 平 检 测， 急 性HF 患 者sST2 水平明显高于非HF 患者。 刘奇等［11］也证实了在治疗1年内发生不良心血管事件的急性失代偿性HF 患者 血 浆 中NT－proBNP 和sST2 明显高于未发生事件组和 非HF 组， 且两者呈正相关。 Dong 等［5］的一项荟萃分析显示sST2 对HF 具有显著的诊断价值， 表明sST2 对HF 的诊断有一定的作用。 只是由于sST2 的检测方法不统一， 各研究中心得出的截断值也随之略有变化。 sST2 与NT－proBNP 在射血分数保留、 中间值和降低的HF 患者的预后价值的研究中发现， 射血分数降低的HF 患者血清sST2水平高于射血分数保留的HF 患者， sST2 对不同类型HF 的预后具有诊断价值［12－13］。 这与本研究的结果相符， 本研究中入选的均是CHF 患者，sST2 水平在CHF 患者不同NYHA 分级中差异无统计学意义， 可能与sST2 的低生物变异性， 与应用心脏保护药物有关， 但sST2 水平可提示冠心病患者发生心功能不全， 是一个很有前途的生物标志物， 值得在临床中进一步推广。 其与CHF 严重程度是否相关还有待于扩大样本量进一步评估。

肌钙蛋白组成包括肌钙蛋白I （cTnI）、T （cTnT）与C （cTnC） 三个亚单位， hs－cTnT 的特异性较高， 水平过高提示心肌细胞有可能发生坏死。 在完整的心肌细胞膜下， hs－cTnT 无法渗出细胞膜。 若心肌细胞膜血氧缺失而引起坏死时，hs－cTnT 就会进入血循环而被检测出， 心肌细胞受损越严重， 高敏肌钙蛋白释放就会越多［14］。 本研究中， HF 组hs－cTnT 水平高于非HF 组 （P ＜0.05）； HF 心功能Ⅱ级患者hs－cTnT 水平低于Ⅲ、Ⅳ级（P＜0.05）， hs－cTnT 水平随心功能的恶化逐渐升高， 经统计学分析初步证实血清hs－cTnT 水平具备评价缺血性心肌病患者HF 的临床价值。hs－cTnT是检测心肌细微损伤的敏感和特异性指标。 现代研究认为， CHF 以心脏重构为主要机制，同时也伴随着慢性、 持续性的炎症反应， 且CHF发展过程中， 可能出现心肌细胞膜通透性和完整性破坏， 可通过血清检测到高敏感性的心肌损伤标志物升高［15－16］。 2018 年中国心力衰竭诊治指南指出心脏肌钙蛋白（cTn） 可对CHF 患者作进一步危险分层和预后评估［17］。 本研究发现， hs－cTnT与NT －proBNP、 年 龄 呈 正 相 关（P＜0.05）， 与LVEF、 SCr 呈负相关 （P ＜0.05）， NT－proBNP、年龄及SCr 是hs－cTnT 的独立影响因素 （P ＜0.05）。 表明CHF 患者的hs－cTnT 水平与心功能、结构密切相关， 也表明CHF 患者hs－cTnT 水平过高有可能取决于心室重塑［18］。 心脏过度负荷而增高心肌舒张顺应力， 从而降低心内膜下心肌灌注，使得心内膜下心肌血氧缺失， 加重心肌受损程度，促使细胞坏死、 凋亡。

综上所述， 缺血性心肌病患者心肌重构是一个慢性的过程， 除超声心动图或MRI 等方法外，利用心肌标志物发现HF 及评估其进展同样重要及可行， 外周血sST2 及hs－cTnT 水平主要反映心肌炎症及纤维化， 有望成为评价及干预缺血性心肌病HF 发生发展的一个新的靶点。 本研究通过监测sST2 和hs－cTnT 水平， 结合其他临床指标综合分析， 拟初步建立缺血性心肌病患者心功能评估综合管理体系， 从而早期阻断心室重构发生， 由患病时救治转为上游预防监控， 阻断疾病发生发展，提高治疗效率。