糖皮质激素在重度慢性乙型病毒性肝炎治疗中的应用

张若梅，刘先勇

(南京市江宁医院中西医结合科，南京 211100)

糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)由于其强大的抗炎、抗毒、抗休克和抑制免疫应答等作用，临床上可用于治疗各类应激反应、免疫性疾病和有炎症状态的一些临床综合征[1]。在20 世纪七八十年代，抗病毒药物尚未上市时，学者们普遍认为，糖皮质激素治疗可以恒定地改变乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)持续感染者的病情。但GCs在肝炎的临床应用上一直存在争议，在治疗过程中需对其风险及受益进行权衡，GCs可阻抑肝功能的快速进行性恶化[2]，也可能导致病毒复制活跃，引发重型肝炎肝衰竭[3]，并可诱发或加重溃疡性疾病，甚至引起出血、穿孔的危险，诱发或加重感染，导致骨质疏松症、水盐及物质代谢紊乱，甚至诱发癫或精神失常等，因此GCs在肝病临床治疗中仍需权衡利弊，目前临床上主要应用于重度慢性乙型病毒性肝炎、重型肝炎肝衰竭的治疗中，笔者就GCs在HBV感染引起的重度慢性乙型病毒性肝炎、重型肝炎肝衰竭中应用作一概述。

1 重度慢性乙型病毒性肝炎的发病机制

目前，多数学者认为免疫应答所导致的肝组织炎症损伤在乙型病毒性肝炎发生与发展中起重要作用。免疫应答造成肝细胞损伤原因包括两方面：一是直接攻击HBV感染的肝细胞，二是分泌炎症细胞因子。机体过强的免疫应答产生大量肝细胞坏死，出现高胆红素血症，最终导致重度慢性乙型病毒性肝炎。抗病毒治疗可通过阻止HBV 持续复制达到降低肝细胞内与血清内病毒负荷的作用，进而可削弱肝细胞表面靶抗原的表达，避免再生肝细胞持续受到病毒感染，减轻肝脏炎症坏死[4]。作为一种广谱免疫抑制剂，在慢性乙型肝炎治疗中加用GCs能够有效延缓细胞免疫导致的肝损伤，从而阻止淋巴细胞对HBV感染的肝细胞的攻击破坏作用[5]，并抑制内毒素血症和稳定肝细胞膜。宋攀等[6]对PubMed、cochrane、Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库等以GCs为干预措施治疗重度慢性乙肝的研究相关文献进行Meta分析，得出以下结果：①联合GCs治疗，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素下降幅度及凝血酶原活动度上升幅度显著；②GCs治疗慢性肝炎后中重型肝炎发生率明显低于一般治疗。综上所述，抗病毒药物可以快速抑制HBV 的复制，GCs能够有效缩短缓解病情所需要的时间，两者合用可有效避免再生肝细胞的破坏，提高患者的生活质量。

2 GCs在重度慢性乙型病毒性肝炎/肝衰竭中的应用

我国2000年《病毒性肝炎防治方案》中使用的急性、亚急性及慢性重型肝炎分类，在2006年《肝衰竭诊疗指南》中调整为急性、亚急性、慢加急性(亚急性)和慢性肝衰竭，目前普遍认为急性重型肝炎相当于现在的急性肝衰竭，亚急性重症肝炎肝衰竭相当于现在的亚急性，慢性重型肝炎相当于慢加急性肝衰竭[7]。因此本文将重型肝炎统一并入肝衰竭的范畴。

重型肝炎肝衰竭是多种因素引起肝脏严重损伤，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹腔积液等为主要表现的一组临床症候群，常伴有全身炎症反应综合征。目前认为乙型肝炎肝衰竭的发生机制以HBV感染引起的肝细胞免疫损伤及T淋巴细胞毒性反应为主，治疗难度大， 预后差， 相关文献报道病死率60%～80%[8-9]。其发生、发展过程中，肝脏经受三重致死性打击——免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症[10]。研究发现，重型肝炎肝衰竭早期单核细胞释放的细胞因子以肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6为主，提示在肝衰竭早期超强免疫应答导致的炎症反应起主导作用[11]，而后期则表现为免疫功能低下。

GREGORY等[18]指出重型肝炎肝衰竭早期使用GCs效果较佳，李梦东等[19]认为重型肝炎肝衰竭中晚期患者肝细胞坏死快，并发症多，此时使用GCs效果差，并且会增加不良反应。

目前GCs治疗重型肝炎肝衰竭争议焦点在于介入时机及具体给药方法。总结国内外学者的报告，对于介入时机，多统一认为早期使用，而使用方法可归为以下几类： ①大剂量、短疗程冲击疗法，能明显缩短病程，改善肝功能。但慢性重型乙型肝炎患者体内T细胞表面皮质醇受体的基因表达下降，其表达水平越低，预后越差[20]。大剂量GCs的使用可能会导致此类T细胞减少，不利于重型肝炎恢复。②小剂量间隔给药方案：地塞米松3～5 mg，间隔48～72 h给药，疗程4～6周，此方案疗效明显，病程缩短，病死率降低，不良反应少，且无需减量能随时停用[21-22]。③中剂量显效后逐渐减量的降阶梯疗法，可缩短黄疸消退时间，降低病死率，同时 HBV-DNA 降低幅度更大[23]。

近年来，肾上腺皮质功能不全与肝衰竭的关系越来越受到关注，MARIK等[24]提出“肝肾上腺综合征”这—概念，并研究了340例肝衰竭患者，其中72%患者出现肾上腺皮质功能不全，血清皮质醇浓度明显降低，病死率明显增高[25]，提示随着肝衰竭的进展，其并发肾上腺皮质功能不全的概率逐渐增加[26]。顾锡炳等[27]研究也证实肝衰竭患者皮质醇浓度低，肾上腺皮质功能低下，且患者皮质醇浓度越低，预后越差，为重型肝炎肝衰竭患者应用GCs提供证据。

大部分重型肝炎肝衰竭早期患者肝脏合成及分解功能损伤严重，黄疸深，病情迅速恶化，易进展至中期及晚期，故早期应用GCs治疗肝衰竭，常能收到良好的效果。但在重型肝炎肝衰竭病程中期，病情发展迅猛，为了阻止重型肝炎肝衰竭病程向晚期发展，临床上应慎重选用此疗法。同时，若早、中期患者病情发展较缓和，则不宜使用糖皮质激素。在重型肝炎肝衰竭晚期(出现肝性脑病、腹腔积液、感染或出血等)，不宜应用糖皮质激素，尤其是处于终末期，用则利少弊多[28-29]。

3 GCs在治疗乙型病毒性肝炎治疗中的争议

GCs使用过程中可引起一系列不良反应，长期应用GCs会刺激胃酸及胃蛋白酶的分泌，减少胃黏液产生，易诱发上消化道出血。另外还易合并细菌或真菌感染。长期应用超过生理剂量的GCs，还会引起库欣综合征，部分患者可出现皮肤痤疮、低钾血症、血压升高、血糖升高、血脂升高、关节疼痛，甚至躁动、失眠等精神症状，长期使用GCs的患者突然停药或停药过快，会出现停药反应，表现为恶心、呕吐、低血压、低血糖等肾上腺皮质功能不全的症状及原患疾病复发或加重。应加强不良反应观察，并及时采取相应的预防和治疗措施，可有效降低GCs的不良反应，提高GCs使用过程中的安全性。治疗病毒性肝炎过程中，由于GCs的免疫抑制作用，会出现病毒复制活跃，导致肝损害。现阶段，随着 GCs 作用机制研究的深入及现代制药工艺的进步[30]，在剂型的改良上取得重要的进展，如缓释/控释泼尼松、脂质体GCs及硝基类固醇的应用，在减轻不良反应、最大化糖皮质激素的治疗作用及精准的靶向治疗等方向上，给GCs的治疗提供了更安全、更有效的新策略。

4 结束语

对HBV导致的重度慢性病毒性肝炎、重型肝炎肝衰竭，早期、短疗程或降阶梯使用GCs有助于肝功能改善及免疫功能的恢复。虽长期或大剂量应用带来严重不良反应，面临巨大的争议，但这些争议不足以否定GCs给患者带来的巨大受益。因此，在临床诊治中，使用GCs需具体情况具体分析，严格掌握适应证，综合分析疾病的轻重缓急，权衡利弊作出更精确的判断，把握好激素使用时机及用量，并使用适当的预防措施减少不良反应的发生。