基于Fisher 判别构建CT 引导下肺穿刺活检并发症的预测模型

张 皓，李 琳，吕发金

CT 引导下的经皮肺穿刺活检术（percutaneous transthoracic needle biopsy, PTNB）由于微创、简便和诊断准确率高，是肺癌的一种重要诊断工具[1]。但它仍是一种侵入性的检查方式，会出现气胸和肺出血，还会有呼吸困难、咯血、血胸、空气栓塞等并发症。国内外研究并发症危险因素的文献也较多[2-3]，如对穿刺器械的研究分析、同轴针技术的应用等[4]，都是为了尽量降低并发症的发生率，但是鲜有建立并发症预测模型的报道[5]。随着科技的发展和医疗技术的革新，机器学习算法等人工智能对人类疾病的风险预测或诊断已成为热点。本研究旨在探索应用机器学习算法的Fisher 判别，初步构建CT 引导下PTNB 并发症的预测模型，为临床风险评估提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

纳入2016 年至2018 年，在我院接受CT 引导下的PTNB 的患者227 例，男142 例，女85 例，年龄为18 ～82 岁，平均（61±12）岁。按时间先后顺序，将有病理确诊或随访结果证实的前187 例用于构建预测模型，后40 例用于预测模型的临床应用测试。纳入标准：穿刺路径需经过肺组织的肿块或结节。排除标准：穿刺路径无需经过肺组织的纵隔或贴胸膜的病灶。临床表现主要为咳嗽、咯痰，痰中带血或咯血，以及胸痛，部分为偶然发现，无明显临床症状。左、右肺单发病灶分别为97 和104 例，两肺多发病灶共有26 例。病灶大小=（长径+短径）/2，为0.5～7.0 cm，平均（3.8±1.3） cm。所有患者术前均被告知PTNB 的作用和风险，并签署手术知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 完善患者的术前常规检查，排除肺穿刺禁忌证及不能耐受或无法配合手术者，例如心肺功能差，凝血功能明显异常，剧烈咳嗽不能控制者或有精神疾患者。术前行CT 增强扫描，应用1 mm 的CT 薄层图像观察肋间动脉，以及穿刺路径和病灶周缘血管支气管的走行情况。参考增强扫描，靶点设定在强化明显的病灶实性部分，避开液化坏死区，结合前述血管和支气管的走行，选择适宜的穿刺层面和穿刺点来制定合理的穿刺路线，规划初步的穿刺角度和深度。

1.2.2 手术方式 在患者的体表用简易定位器标记好穿刺点，常规消毒铺巾后应用利多卡因作好皮肤及壁层胸膜的局麻，利用CT 扫描做引导，根据具体情况，扫描层厚选择5 mm、3 mm 及1.5 mm，并尽量缩小CT 的扫描范围。在胸膜外调整好18 G 同轴穿刺针的角度和方向，再平稳而快速地突破胸膜后刺中病灶，部分病灶位置较深和病灶较小，或毗邻重要组织结构时，需通过分次进针的方式，观察和修正穿刺路线，直至靶点，应用巴德全自动活检枪取材2～3 次，根据病灶部位和大小，选取检材长度为1.5 cm 或2.2 cm。术后行CT 平扫，包含穿刺区域和心脏，了解有无并发症。

1.2.3 术后处理 活检取出的组织条用15%甲醛液瓶盛装后送检病理科。术后由护士护送患者轮椅或推车返回病房，嘱患者卧床休息2～4 h，避免剧烈咳嗽和跑跳等运动，定时监测患者的基本生命体征。

1.2.4 数据收集 将CT 引导下PTNB 的小标本病理结果，与外科手术切除后的病理结果，和非手术治疗病例的追踪调查结果，进行对照比较。统计PTNB 病例的临床资料，术中和术后记录，包含并发症情况。

1.3 统计学方法

使用SPSS 22.0 统计学软件包。连续性变量采用均数±标准差表示。分类资料采用例数和百分比表示。前187 例并发症的单因素分析使用χ2检验，选取有统计学意义的变量进入二元logistic 回归分析，采用后退剔除法（α进= 0.05, α剔= 0.10）。纳入前187 例有统计学意义的并发症危险因素指标，构建Fisher 判别函数，采用交叉核实法核算模型的误差概率，后40 例进入模型实践和测评。显著性水平设置为α = 0.05。

2 结果

2.1 病理结果

187 例肺部病变PTNB 术后的小标本组织病理结果显示，恶性肿瘤136 例位于首位，占比72.7%，主要为腺癌68 例（36.4%）和鳞癌36 例（19.3%），其次是小细胞肺癌14 例（7.5%），转移瘤和未分化癌分别为9 例（4.8%）和7 例（3.7%）；其后降序依次排列为，感染性病变42 例（22.46%），未明确诊断5 例（2.67%），良性肿瘤4 例（2.1%）。对照比较显示，在PTNB 术后小标本的51 例非恶性肿瘤的病理诊断中，11 例后来被确诊为肺癌，还有1 例未明确诊断者在经过1 年的追踪随访后考虑为结核瘤。本组的PTNB 小标本病理组织切片的诊断正确率为93.6%（175/187）。

2.2 并发症情况

187 例中发生并发症48 例，占总例数的25.7%。气胸29 例（15.5%），含呼吸困难3 例（1.6%）；肺出血26 例（13.9%），含咯血8 例（4.3%）；气胸合并肺出血7例（3.7%）。无血胸和空气栓塞等其他并发症。后40 例中并发症共发生9 例，占总例数的22.5%，其中气胸6 例，肺出血3 例。

2.3 危险因素分析

单因素的卡方检验（表 1）和多因素的二元logistic 回归分析（表 2）显示，并发症的危险因素有病灶的大小，是否合并肺气肿等疾病，病灶中心距离膈面的短径，穿刺肺组织的深度，穿刺胸膜的角度，穿刺的时间和次数，性别、年龄、病灶部位（含左右和上中下）差异无统计学意义。

2.4 预测模型构建

设定X1 =病灶大小、X2 =合并肺气肿等、X3 =病灶中心距离膈面短径、X4 =穿刺深度、X5 =穿刺胸膜角度、X6 =穿刺时间、X7=穿刺次数，阳性设值为1，阴性设值为0，设值参考表 2，构建判别函数，所得非标准化Fisher 判别公式为Z = 1.531X1+1.531X2+ 2.123X3 + 1.390X4 + 1.564X5 + 0.903X6 +1.716X7 - 3.114，群组重心函数分别为并发症（无）= 0 和函数值=-0.569，以及并发症= 1和函数值=1.597（表 3），判别界值为0.514。

表 1 并发症的单因素分析

表 2 并发症的logistic 回归多因素分析

表 3 并发症的Fisher 判别函数值

2.5 预测模型的测评

通过交叉核实法得出187 例的总误判率是10.2%，符合率（准确率）是89.8%，48 例并发症中有7 例误判为无并发症，敏感度（真阳性率）为85.4%，139 例无并发症中有12 例误判为有并发症，特异度（真阴性率）为91.4%（表 4）。227 例中的后40例带入预测模型中实践，测评结果：总的误判率是7.5%，符合率是92.5%。9 例中并发症中有1 例误判为无并发症，灵敏度为88.9%，31 例无并发症中有2 例误判为有并发症，特异度为93.5%。

表 4 交叉核实法诊断Fisher 判别结果分析表

3 讨论

肺癌发病率位居全球首位，且有逐年递增的趋势，随着医疗技术的进步和发展，肺部小结节的早期确诊[6]，以及肺癌的一些非手术治疗需要病理学依据，而CT 引导下的PTNB 能够帮助临床尽早施行精准医疗[7-8]，对患者的预后具有重要影响。本次研究中PTNB 诊断正确率为93.6%，显示它具有很高的临床应用价值。但PTNB 时常伴有并发症，近年来有研究描述其总体发生率为18.4%～24.5%[9]，常见的肺出血和气胸的发生率分别是8.7%～52.5%和8.5%～36.4%，而另一份肺穿刺活检的meta 分析显示，常见并发症的发生率分别为气胸17.9%～51.8%和咯血10.5%～19.4%[10]。其间的数值差异很大，值得深入研究，以尽量降低并发症的发生率。

本次研究的危险因素分析指标参考了历史文献资料，所以病灶大小和是否合并肺气肿等疾病，以及穿刺的深度、次数和时间，与既往很多研究结果近似[1-3,5-6,9,11]。有研究认为年龄也是并发症的危险因素，但注意到肺气肿患者在60 岁以上的老人年多见，即年龄和肺气肿在logistic 回归分析中可能存在共线性问题，所以应谨慎评估这个因素。穿刺路径若有肺气肿或肺大泡，易在穿刺时出现壁破裂，进而发生气胸。肺部炎症则因为病变区域炎性充血、组织水肿，在切割取检时肺出血的概率较正常肺组织高。病灶的大小和并发症呈负相关性；①靶点越小，穿刺难度增加，特别是对于呼吸活动度大或者配合度差的患者，穿刺的次数和时间易被动增加；②小结节样病灶周围大都包绕有供血或引流小血管，易被肺穿刺活检误伤；③取检小结节病灶时，活检针的组织切割槽最小选择为1.5 cm，正常肺组织易被纳入并造成切割损伤。穿刺深度越深，损伤的肺组织越多，并发症发生概率增加，而肺血管的分布是由肺门密集向外周发散，管径由粗变细，深部病灶的穿刺远较外周的所致血管损伤的概率更大。穿刺次数和时间分别作为危险因素之一，其原因和穿刺深度相似，简言之，肺组织被侵入过多。

穿刺胸膜的角度和病灶中心距离膈面的短径与并发症发生，偶有文献提及[12-13]。本研究参考并纳入其为PTNB 并发症危险因素的观察指标，结果显示这些指标也是并发症的危险因素。人体在呼吸时，肺组织是以肺门为中心，循环而规律的进行着收缩和膨胀运动，垂直或小角度穿刺胸膜，顺着肺血管走行方向的进针，顺应肺组织呼吸运动轨迹，胸膜和肺内血管的损伤概率相对小，而大角度的斜行穿刺会增加对胸膜和肺组织的牵拉力，增加并发症发生概率，同时斜行的路径一般会使针道的损伤范围相应增大，所以避免大角度穿刺可以相对减少并发症的危险因素。还有重力作用对肺组织和血流灌注的影响，各处肺泡充气量不同，肺底部大于尖部，肺间质的弹性也具有一定差异[13]。同时，根据观察，靠近膈面的肺底部结节，其呼吸动度在2.5～3.5 cm。通过训练和控制患者的呼吸，选择患者平静呼吸状态下的呼气末期，或保持在患者的同一呼吸时相的分步进针，可以降低呼吸运动产生的动度影响。

表 5 Fisher 判别直观显示10 例样本的并发症发生概率，辅助临床工作

既往文献对CT 引导下PTNB 并发症危险因素的研究，多限于陈列出各种单因素或/和多因素的分析结果，鲜有构建一套评估系统的报道[5]。本次研究纳入有统计学意义的指标，探索性的尝试通过机器学习算法，训练样本187 例，初步构建Fisher判别函数，结果显示预测模型拥有较高的准确率、灵敏度、特异度，分别为89.8%、85.4%、91.4%。应用后40 例实践，三者分别为92.5%、88.9%、93.5%，证实模型的运行可靠有效。我们注意到该模型在并发症的预测概率＞85%时，错判率仅为2/35（5.7%），预测概率＞70%时，错判率为4/35（10.3%），表现优异，但预测概率在50%附近时，由于非“无”即“有”的二分类评判原则，易发生错判，错判率高达6/13（46.2%），所以需要了解它的原理，注意灵活应用[14]。

Fisher 判别是一种多元统计分析方法，其基本思路是通过将多维空间中的样本和总体投影转化为一维数值，构建一维数据的线性函数。假设已知A、B 两类观察对象，纳入有统计学意义的指标，分别记录为X1、X2、X3 Xn，得到线性函数组合Z =C1X1 + C2X2 + C3X3 + + CnXn，将并发症的危险因素赋值后代入公式，逐例计算各自的函数值Z，再根据个案距离母体的亲疏程度进行判别，既根据Z值离A、B 两类群组重心的距离远近，从而归入离得最近的群组。例如，当某个案的判别函数值Z 值靠近A 类别重心时，判为A 类，Z 值靠近B 类别重心时，判为B 类，A 与B 类别重心的中点为判别界值。它借用了一元方差分析的理念，其优势在于根据组间与组内的均方差之比最大的原则来进行判别，换言之，最大化的缩小同类各样本的差异和扩大异类各样本的差异，使它们俩的比率达到最大，所以可以获得很高的判别准确率。然后采用交叉核实法计算Fisher 判别的误判概率，它又被称为“刀切法”，是指假设总体样本数量为n，按序剔除其中的一个样本，用余下的样本量（n-1）建立判别函数，再用模型去分析和判别这个被剔除的样本，并且每个样本逐一重复，这样n 次后完成一个循环，充分收集每个样品的信息，然后建立判别函数和进行验证，其预测能力优于传统的ARS 和列线图模型[15]。

表 5 应用SPSS 22.0 统计学软件包示例了10 个样本，评估得分从-3.11 361 至3.46 205 不等，与之相对应的并发症预测概率从0.00 017%至99.888%不等。据此，可以根据患者和穿刺靶点的具体情况，得到直观的并发症预测概率值，便于医患交流PTNB 的风险评估。从Fisher 判别模型中，可以注意到，病灶的大小和部位，以及合并肺气肿等疾病属客观存在的危险因素，穿刺的深度和角度是主观人为设计，穿刺的次数和时间会因术者的技术技巧或（和）患者配合度情况的不同而出现差异。应用预测模型可以提高手术团队对并发症危险因素的认知，辅助术者优化穿刺路线，关注穿刺技术和患者配合度的提高，对于预测概率高值的病例，提前规划好并发症的应对和护理工作，均有助于减低并发症的发生概率或严重程度[16]。在团队培养新人时，可以辅助教学和筛选适宜的病例，以匹配个人能力，循序渐进。

本次Fisher判别预测模型的探索存在不足之处；①本研究是回顾性分析，样本的选择存在一定的偏倚；②收集的并发症病例不够多；③连续性变量被简化为二分类变量，信息量有一定丢失。④没有逐一细分并发症的具体类型。因此，预测模型还需要在今后的工作中逐步完善，以此来获得更好的判别公式。

综上所述，应用Fisher 判别初步构建的CT 引导下PTNB 并发症的预测模型，其准确率、敏感度和特异度高，可以用于辅助临床预测CT 引导下PTNB并发症的发生概率。