川东北地区洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎不良反应分析*

梁 婧，杨思芸，刘 涛，唐志立，周 江，甘文波，杨 帆，苏 强

（1.四川省南充市中心医院药学部，四川 南充637000；2.个体化药物治疗南充市重点实验室，四川 南充637000；3.四川省南充市中心医院心血管内科，四川 南充637000；4.四川省巴中市中心医院药学部，四川巴中636600；5.四川省广安市人民医院药剂科，四川 广安638550；6.四川省南充市中心医院病案统计科，四川 南充637000）

2019年12月新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情暴发以来，川东北地区的南充市、广安市、巴中市3个地区中，广安最先收治确诊病例，截至2020年2月21日3个地区累计收治92例，其中84例患者参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（以下简称《诊疗方案》）[1-5]给予了洛匹那韦/利托那韦片（200 mg/50 mg）抗病毒治疗。在南充地区新冠肺炎的药物治疗过程中，一些患者出现腹泻、肝损害、皮疹等药品不良反应（ADR）[6]，故开展洛匹那韦/利托那韦治疗新冠肺炎的安全性评价尤为重要。现对这3个地区确诊病例的临床资料进行分析，以了解川东北地区使用洛匹那韦/利托那韦治疗新冠肺炎所致ADR的规律及特点，为临床安全、有效用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

病例资料来源于川东北地区南充市、广安市、巴中市各定点收治新冠肺炎患者的医疗机构。

1.2 方法

入选标准：符合《诊疗方案》[1-5]的新冠肺炎确诊病例诊断标准；使用洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗。

药物治疗方案：参照《诊疗方案》[1-5]中的“抗病毒治疗”。

ADR判定标准：参照《常见不良反应事件评价标准（CTCAE4.0）》[7]和《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》[8]进行判定。

1.3 统计学处理

按发生ADR患者的年龄、性别、临床表现、处理措施、预后及关联性进行汇总与分析。采用SPSS 22.0统计学软件分析，计量资料用表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，组间采用方差分析。检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

截至2020年2月21日，川东北这3个地区各定点医疗机构累计收治服用洛匹那韦/利托那韦片的新冠肺炎患者共84例，南充地区、广安地区、巴中地区分别为34，29，21例，患者基本资料详见表1。3个地区的患者中，伴高血压占比10.71%，合并慢性肝炎占比7.14%；发病时最常见的临床表现为发热（51.19%）、咳嗽（48.81%）、咳痰（16.67%）、乏力（13.10%）、呼吸困难（11.90%）。

2.2 ADR发生情况

川东北3个地区使用洛匹那韦/利托那韦片治疗的新冠肺炎患者总的ADR发生率为58.33%（49/84）。南充34例患者中18例（52.94%）发生ADR，均进行对症治疗，其中2例停药，16例未停药。广安29例患者中17例（58.62%）发生ADR，均进行对症处理，其中有2例停药。巴中21例患者中14例66.67%发生ADR，部分患者进行对症处理，其中4例停药。3个地区最常见的ADR均为轻、中度腹泻。各ADR均属已知一般的ADR，除肌痛关联性评价为“可能无关”外，其他ADR关联性评价均为“很可能”。详见表2。

表1 川东北地区新冠肺炎患者基本资料

2.3 ADR发生率对比

各地区比较：川东北不同地区新冠肺炎患者使用洛匹那韦/利托那韦片致腹泻、恶心、皮疹等ADR发生率比较，差异不显著（P＞0.05）。详见表3。

与致HIV患者ADR比较：洛匹那韦/利托那韦片治疗新冠肺炎的ADR发生率与治疗HIV感染的ADR发生率[9]比较见表4。其中，腹泻、恶心的发生率在不同治疗中的差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

3.1 ADR关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心ADR关联性评价5项原则[8]，上述新冠肺炎患者使用洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗发生的ADR，均在药物使用过程中陆续出现不同程度的腹泻、恶心、皮疹、肝损害等ADR，存在时间关联性。本研究中收集到的ADR类型均与药品说明书中的ADR类型相符，经对症治疗及部分患者停药后，大部分ADR症状好转或痊愈，对原患疾病的治疗无影响。但广安地区1例患者用药期间出现右小腿疼痛，未做特殊处理，自行好转。部分新冠肺炎患者联用α-干扰素雾化吸入，α-干扰素注射用时可能有腹泻、恶心、肌痛等ADR，但相对于全身用药如雾化吸入的ADR较少，偶见低度发热，且为一过性[10]。虽然新冠肺炎首发症状也可表现为胃肠道反应（包括腹泻、腹痛、恶心等）[11-12]，但其腹泻症状好转后3 d再使用洛匹那韦/利托那韦又再次出现腹泻，考虑是药物导致可能性大[7]。巴中地区1例患者以头痛为首发症状，给予洛匹那韦/利托那韦治疗过程中相继出现恶心、腹痛、呕吐、纳差等ADR，停药1 d后，上述ADR症状好转，考虑很可能为药物所致。故认为除肌痛的关联性评价为“可能无关”外，其他ADR关联性评价均为“很可能”。

表2 不同地区新冠肺炎患者使用洛匹那韦/利托那韦的ADR发生情况

表3 不同地区洛匹那韦/利托那韦治疗新冠肺炎患者的ADR发生情况比较[例（%）]

表4 洛匹那韦/利托那韦治疗新冠肺炎致ADR与治疗HIV感染致ADR发生情况比较[例（%）]

3.2 ADR的对症处理

相关指南指出，基础营养状况较差的老年人和慢性疾病患者感染新冠肺炎后病情趋于危重，营养不良是影响其疾病结局的主要负面因素，加强营养支持尤为重要[13-14]。洛匹那韦/利托那韦致腹泻、呕吐等ADR较重，极易影响患者的营养状况，可能会加重疾病进展。当新冠肺炎患者使用洛匹那韦/利托那韦出现恶心呕吐、腹泻等ADR时，建议采取停药或对症处理等措施，必要时给予营养支持。如腹泻可采用蒙脱石止泻，肠道微生态制剂调节肠道菌群，并维持水电解质平衡；皮疹可予以抗组胺药物抗敏，予炉甘石等药物止痒；恶心、呕吐或胃部不适可给予甲氧氯普胺止吐、抑酸护胃等对症治疗；肝损害可给予保肝药物。川东北地区的患者出现ADR后，临床医师及时予以停药或对症治疗，截至2020年2月21日，除仅6.12%的患者临床症状无明显好转而需继续观察外，其余均好转或治愈。

3.3 ADR地区及疾病种类的差异

目前，国内外针对洛匹那韦/利托那韦的临床研究主要集中在HIV感染或艾滋病患者抗反转录病毒治疗的临床疗效及药物安全性分析领域[15-17]，对于该药应用于新冠肺炎患者的临床安全性研究少有报道。本研究结果显示，川东北3个地区新冠肺炎患者应用洛匹那韦/利托那韦片常见ADR为腹泻、恶心、呕吐、皮疹等，仅广安地区1例患者出现便秘、焦虑、失眠。南充、广安、巴中3个地区患者的ADR总发生率对比，无显著差异，说明地区差异对洛匹那韦/利托那韦致ADR的影响很小，但腹泻、恶心的发生率及总发生率在不同疾病的治疗中具有显著差异（P＜0.05）。可见，医务人员应重视洛匹那韦/利托那韦在新冠肺炎治疗中的安全性。本研究结果有一定的局限性，临床有待进一步进行评估。

3.4 应重视合理用药

由于缺乏特效的抗病毒药物，《诊疗方案》推荐洛匹那韦/利托那韦试用于新冠肺炎，但川东北不同地区新冠肺炎患者应用洛匹那韦/利托那韦片的ADR发生率均较高，且致腹泻、恶心的发生率及ADR总的发生率在不同疾病中的差异显著。洛匹那韦/利托那韦用于治疗新冠肺炎的安全性、有效性有待进一步临床研究确认，临床用药需谨慎。