1例鼻腔恶性黑色素瘤患者使用阿帕替尼治疗所致手足综合征的药学监护

陆兆卫 陈 飞 江宇峰 孙明明

安徽省利辛县人民医院药剂科，安徽利辛 236700

恶性肿瘤的发生、发展和转移与血管新生密切相关。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）及其受体（vascular endothelial growth factors receptors，VEGFRs）介 导 的 信 号 通路，在肿瘤血管新生中发挥重要的作用[1]。目前发现的VEGFs成员主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E；VEGFRs家族成员包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中在肿瘤血管生成起关键作用的是VEGFR-2。甲磺酸阿帕替尼[2]（Apatinib）是一种新型的VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要通过竞争性结合VEGFR-2胞内酪氨酸ATP结合位点，选择性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，从而抑制肿瘤血管的生成，发挥抗肿瘤作用。阿帕替尼主要适应症为晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌，此外研究显示[3-4]其在非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、恶性黑色素瘤等肿瘤的治疗中疗效显著，最常见的不良反应有高血压、蛋白尿、出血、手足综合征等。手足综合征[5]（HFS）又称为掌跖红斑、肢端红斑及化疗引发的肢端红斑等，是一种特征性的皮肤毒性反应，主要表现为掌和趾刺痛感、灼痛和双侧对称性肿胀，严重的可出现剧烈疼痛、脱屑、溃疡等，给患者日常生活造成很大影响。现结合1例恶性黑色素瘤患者使用阿帕替尼治疗后产生手足综合征的病例，探讨阿帕替尼所致手足综合征的药学监护方法，为临床治疗的安全用药提供参考。

表1 阿帕替尼所致手足综合征的分级

1 病史概况

1.1 一般资料

患者，女，55岁，系“鼻腔恶黑治疗2年余，拟行下一周期的免疫治疗”入院，患者2年前无明显诱因下出现右侧鼻塞，偶涕中带血，鼻腔内活检病理示后鼻孔恶性黑色素瘤。2016.10.01行多西他赛+顺铂+达卡巴嗪化疗3周期，后改用替莫唑胺0.32g d1-5+顺铂40mg d1-3+重组人血管内皮抑制素15mg d1-14方案化疗6周期，定期复查。2018.10.22患者因右侧鼻腔胀痛、流血，再次就诊，CT示局部病灶复发进展伴腹股沟淋巴转移，考虑前期治疗情况，于2018.11.28起行贝伐珠单抗300mg d1，d15+卡铂0.4g d1+白蛋白紫杉醇400mg d1方案化疗4周期，后复查CT示病情进展，于2019.6.25在我科行阿帕替尼0.5g qd靶向治疗，用药两周后出现双足脱皮、红肿、水泡，现为进一步治疗入住我科。病程中患者诉右侧鼻面部有压痛，饮食，睡眠可，二便正常，体重无减轻。否认高血压、糖尿病病史，无其他脑血管及传染病史，无食物药物过敏史。入院查体无异常。入院诊断：右侧鼻腔恶性黑色素瘤放化疗后及多周期靶向治疗后进展。

2 治疗经过

患者2019年7月15日入院，完善相关检查，7月16日（入院第2天）查体：患者一般情况可，手足疼痛、有脱皮，双手有水泡及溃疡，医师考虑为阿帕替尼所致手足综合征，询问临床药师该如何处理，药师建议可给予尿素乳膏及莫匹罗星乳膏外涂，同时可口服塞来昔布胶囊，有必要可减量或停用阿帕替尼。临床医师接受建议，给予尿素乳膏及莫匹罗星乳膏外涂，塞来昔布胶囊 0.2g po bid。7月21日（入院第6天）患者手足疼痛、水泡较前好转，鼻腔增强CT示患者病情稳定，评价SD，临床医生结合疗效与不良反应给予下调阿帕替尼量为0.25g qd。7月24日患者手足综合征较前明显好转，予以出院，院外继续口服阿帕替尼靶向治疗，同时继续口服塞来昔布胶囊，尿素霜、莫匹罗星外涂，手足综合征对症治疗。

3 讨论

患者为鼻腔恶黑瘤放化疗及多周期靶向治疗后进展，于2019.6.25更换阿帕替尼0.5g qd靶向治疗，两周后，患者出现手脚脱皮，继而出现红肿和、水泡、溃疡等，影响患者正常生活，于7.15入住我科。根据患者症状出现时间及期间用药情况，临床药师考虑为阿帕替尼所致手足综合征。

3.1 帕替尼导致手足综合征的机制

手足综合征是临床上常见的由化疗药物或靶向药物引起的皮肤毒性反应。最常引起HFS的药物有卡培他滨、阿帕替尼、索拉菲尼等。目前关于阿帕替尼导致HFS的机制可能为：（1）阿帕替尼阻断VEGF/VEGFR通路损害了真皮的血管及其修复过程，从而导致过量的药物残留在患者皮肤组织中发生毒性有关；（2）阿帕替尼可以在皮肤的外泌汗腺中富集，通过作用于汗腺导管上皮的VEGF及血小板源性生长因子受体介导汗腺的损伤，从而引发皮肤炎性反应[6]。研究发现[7-8]，HFS是一种剂量限制性毒性反应，随着药物在机体内的蓄积量的增多，手足综合征的发生率也会升高。HFS的发生可能与抗肿瘤药物的疗效可能存在一定关系，对指导临床的治疗，具有积极的意义。

3.2 阿帕替尼导致手足综合征的分级及防治

依据《阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识》[9]2015版阿帕替尼导致手足综合征一般分为3级，见表1。

手足综合征是阿帕替尼临床上最常见的不良反应之一，阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床研究显示[9]，手足综合征的发生率高达35%，其中3级的发生率为7.62%。由于阿帕替尼所致手足综合征的的机制尚未明确，故目前暂无较为标准化的治疗方案治疗，主要以对症治疗及局部治疗为主[10]。（1）非药物防护：告知患者用药期间应避免足底和手掌的机械性摩擦和损伤；手足避免接触高热和太阳直晒，使用含保湿的护肤品保护皮肤；坐或躺的时候应将手足放到高处，促进静脉回流；避免进食辛辣和刺激性食物。（2）药物防治：口服维生素B6常被用作防治手足综合征的方法，陈德连[11]应用维生素B6联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察，结果显示，口服阿帕替尼加用维生素B6可减少口腔黏膜炎及手足综合征的发生。塞来昔布胶囊是临床最常用的C0X-2抑制剂。研究报道，在临床上众多防治手足综合征的方法，塞来昔布是最具有统计学意义和前景的方法。田丹等[12]使用塞来昔布联合XELOX方案的48例晚期胃癌患者研究，结果显示塞来昔布组手足综合征发生率明显较低，且均为1级反应。此外，塞来昔布还具有抗新生血管生成，抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，增加治疗效果。其具体机制上不明确，可能与塞来昔布抑制C0X-2减少前列腺素类物资合成，具有抗炎、镇痛作用有关。临床使用应评估患者的心脏功能及胃肠道功能[13]。其他如一些外用药品护肤品，如芦荟胶、尿素霜、皮质固醇类的乳剂和润滑剂，必要时可采用MgSO4溶于温水中，浸泡患处皮肤。此外，随着中医中药学的发展，中医药方面也涌现出许多手足综合征的治疗方法，疗效较为显著[14-15]。

依据专家共识[8]，对于1级手足综合征患者可继续使用阿帕替尼治疗，不需调整剂量，症状出现时局部用药即可；2级症状，可继续行阿帕替尼治疗，应适当调整剂量，患处可局部用药，同时口服维生素B6或塞来昔布；3级症状暂停服用阿帕替尼，局部处理和口服治疗后，如症状缓解，可减低剂量继续服用阿帕替尼；如持续存在或加重，应终止服用阿帕替尼。

3.3 药学监护

患者服用阿帕替尼2周后出现手足脱皮、双手水泡、足部溃疡等不适，临床药师根据患者服药情况及症状推断可能为阿帕替尼所致3级手足综合征，治疗上建议尿素霜联合莫匹罗星乳膏局部涂抹，同时口服塞来昔布胶囊，医生予以采纳。告知患者及家属治疗期间，应避免焦虑情绪；避免手足过冷、过热、过度摩擦及直接日晒；避免长时间站立和行走；避免接触一些刺激性的化学洗涤剂。换穿棉袜、软鞋垫、软鞋底和舒适度较高且透气的运动鞋。每天坚持服用塞来昔布胶囊，用温水浸泡手脚10min，然后在湿润的皮肤上涂抹尿素霜及莫匹罗星乳膏，保持皮肤清洁、卫生。饮食方面适当增加蔬菜和水果类富含维生素的食物，不吃辛辣、刺激性食物，戒烟戒酒，培养良好的生活习惯。

4 结果与结论

患者经上述治疗1周后，效果良好手足溃疡症状明显缓解。此病例中，临床药师充分发挥工作职责，提出治疗建议，对患者进行全面的药学监护，减轻了阿帕替尼所致手足综合征给患者带来的痛苦，提高了药物治疗的安全性和有效性。新型靶向药物不断涌现，为患者带来疗效的同时，也呈现了许多不良反应。要求临床药师在关注药学前言和进展的同时，掌握新药的合理应用及不良反应知识，做好新药知识宣教和药物不良反应监护，增加临床治疗的依从性。此案例中，临床药师通过对1例服用阿帕替尼所致3级手足综合征患者进行全面药学监护，从药学的角度，对患者的治疗起到积极的作用。