GDF11对大脑发育的影响

杨雯　张平

【摘要】生长分化因子11（GDF11）对大脑发育具有重要的调节作用，本文就GDF11对大脑发育的调控做了具体概述，拓展我们对GDF11在中枢神经系统作用的认识，为其在神经系统疾病中潜在的保护作用提供理论依据。

【关键词】生长分化因子11;大脑发育;神经发生;功能性神经元

生长分化因子11（growth differentiation factor 11，GDF11），又被称为骨形态发生蛋白11 （Bone morphogenetic proteins11，BMP11），属于转化因子B超家族，在发育过程中起着至关重要的作用。GDF11在大鼠脑和脊髓几乎所有神经元中都广泛表达，影响中枢神经系统的模式和新生细胞的发生、分化、成熟和活性。因此，深入探究GDF11在大脑发育中扮演的角色，对于我们拓宽对GDF11在中枢神经系统中作用的认识至关重要。

1.GDF11与神经发生

在模型生物和体外系统的实验表明，GDF11是发育中神经发生的负调控因子。上述这些工作也证明GDF11是嗅觉上皮神经发生的协调器。GDF11和ActrⅡb在嗅觉上皮内的嗅觉受体神经元和神经元祖细胞中表达，与GDF11拮抗剂Fst一样。在嗅上皮外植体中，GDF11可能通过激活p27Kipl和/或p21Cip1以及失活FOXG1（嗅觉上皮神经发生的阳性调节因子），抑制神经发生，促进神经元祖细胞的静止。尽管GDF11基因缺失的小鼠在出生后24小时内死亡，但对胚胎幼鼠的分析显示，增殖的嗅上皮神经元祖细胞总数显著增加。FST作为一种内源性GDF11抑制剂，能够拮抗GDF11在嗅上皮细胞中的抗神经源性影响。综述所述，这些发现表明GDF11和其信号传递伙伴通过负反馈和正反馈环动态地发挥作用，以平衡发育中的嗅觉上皮内的神经发生。

2.GDF11与视网膜神经

GDF11还负调控视网膜神经元数量。与野生型对照组相比，GDF11-null胚胎拥有多达50%的视网膜神经节细胞（RGCs），这与视神经区域的扩张相对应，表明多余的细胞能够分化。并且，对时间模式的检查表明：GDF11-null小鼠具有较长的RGC产生时间。GDF11似乎也直接影响了祖细胞的命运特化，因为RGC的扩张是以牺牲其他细胞类型为代价的，包括无长突神经细胞和感光细胞（5）。GDF11在嗅觉上皮和视网膜神经元发育中的负调控与GDF8对肌肉生长发育的负调控一致。相比之下，在发育中的脊髓中，新生神经元瞬时表达GDF11，从而触发相邻的祖细胞退出细胞周期从而分化为神经元，表明GDF11还能促进不同环境下发育中的神经发生。

3.GDF11与神经突触

在果蝇中，myoglianin （myo）编码蛋白质MYO，即TGF-β/激活素信号配体，其对哺乳动物的GDF11和MSTN/GDF8具有最高氨基酸序列同源性。MYO在果蝇发育过程中介导神经胶质依赖的重塑。神经肌肉突触生理状态似乎也受到MYO信号的影响.除了对果蝇肌肉生长有负调控作用外，MYO的抑制或上调通过协调突触受体的密度，从而分别增强和抑制神经肌肉连接点突触活动。MYO信号中断也会影響运动，可能是由神经肌肉连接功能障碍引起的。并且，GDF11增加兴奋性突触的形成，MSTN/GDF8减少抑制性突触形成。因此，GDF11是一个进化上保守的调节大脑发育的多个方面的因子，包括神经肌肉连接的突触的生理基础。

综述所述，GDF11在大脑发育中起到关键佳作用，具体表现为调控神经发生，视网膜神经元，功能性神经元，神经突触等。这些发现拓展了我们对GDF11在中枢神经系统作用的认识。同时，GD F11的这种调节大脑发育的作用，也提示其可能在中枢神经系统疾病中具有潜在的保护作用，可能成为一个新的防治中枢神经系统疾病的潜在靶点。