不同手术入路途径对胸中段老年食管癌患者VEGF-HIFα-PTEN表达水平及肿瘤转移的影响

(湖南省人民医院 湖南师范大学附属第一医院心胸外科，湖南 长沙410005)

食管癌是世界范围内的常见恶性肿瘤，且随着人口老龄化的加剧，其发病率有逐年升高的趋势[1]。食管癌的发病与多种因素有关，如种族、遗传、饮食、职业和性别、年龄等有关，目前临床上主要通过手术治疗[2-3]。胸中段食管癌是食管癌的常见类型，临床上可采用左胸路径入路治疗和右胸路径入路治疗。但目前对两种入路方式的选择优劣上尚无明确的定论。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体参与了细胞的增殖、分化及转移等生理过程[4]，缺氧诱导因子α(HIFα)在快速增殖的肿瘤细胞中表达明显升高[5]，PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)蛋白是细胞内常见的促凋亡蛋白[6]，三者均与肿瘤细胞的增殖、分化、转移和凋亡等过程相关。本文分析不同手术入路途径对胸中段老年食管癌患者VEGF-HIFα-PTEN表达水平及肿瘤转移的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以本院2012年1月至2015年1月期间收治的老年胸中段食管癌患者为研究对象。纳入标准：所有患者均经手术病理学检查确诊为食管癌；年龄>60岁；食管癌均位于胸中段；临床资料完整且同意本研究。排除标准：术前存在明显的心肝肾功能异常患者；并发其他恶性肿瘤患者；神经系统疾病及严重的认知功能障碍患者；代谢系统疾病患者；自身免疫系统疾病患者；临床资料不完整、未完成本研究患者。160例患者按照不同治疗方法分为两组：左胸路径组70例和右胸路径组90例。左胸路径组中男43例，女27例，年龄62～76岁，平均(68.8±7.8)岁，其中鳞癌患者64例，腺癌患者6例。右胸路径组中男56例，女34例，年龄62～77岁，平均68.9±7.3岁，其中鳞癌患者80例，腺癌患者10例。两组研究对象在性别比例、平均年龄、肿瘤类型等一般资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

左胸路径组患者行左胸两切口入路手术治疗：将患者手术的切口开在左胸后外侧，经患者的第6肋间进入胸腔，探查并游离食管，切断研究对象游离的中段食管，切除周围的肿瘤组织，并将该部位的淋巴结进行清扫，完成后进行弓上胃食管吻合术治疗。右胸路径组患者行右胸三切口手术入路手术治疗：患者麻醉后进行右胸路径手术治疗，在患者的右胸第5肋间前外侧开切口，进入胸腔。然后探究患者的病情情况并对全胸食管游离，将患者的胸膜和肿瘤的周围相关组织切除，对隆突下、食管旁等部位淋巴结清扫。调整患者位置为仰卧位后在上腹正中切口，游离全胃并保留血管，清扫腹部淋巴结，缝合处理残端并扩大食管裂孔。将中段食管切除，并对右侧气管、上纵膈三角旁的淋巴结清扫，引出冠状胃并切除食管癌，行颈部食管吻合术治疗。

1.3 观察指标

分析两组患者的手术时间、术中出血量及疼痛视觉模拟量表(VAS，总分1～10分，得分越高表示疼痛越重)评分、术后引流时间及住院时间差异性，酶联免疫吸附测定法分析患者治疗前后血清中VEGF(检测试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司)、VEGFR(检测试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司)、HIFα(检测试剂盒购自CST公司)及PTEN(检测试剂盒购自R&D公司)水平变化，分析患者淋巴结清扫情况及患者术后肿瘤的1年转移率、3年转移率和患者1年生存率和3年生存率。

1.4 统计分析

2 结 果

2.1 两组患者围术期指标比较

与左胸路径组比较，右胸路径组的手术时间、术中出血量及VAS评分明显升高(P<0.05)；两组术后引流时间及住院时间比较，差异无显著性(P>0.05，表1)。

表1 两组患者围术期指标比较分析

2.2 两组患者治疗前后血清中VEGF-HIFα-PTEN水平变化

两组患者治疗后血清中VEGF、VEGFR、HIFα水平均明显降低而PTEN水平明显升高(P<0.05)，且观察组患者的上述指标变化更明显(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清中VEGF-HIFα-PTEN水平变化 (ng/mL)

与本组治疗前比较，aP<0.05；与左胸路径组治疗后比较，bP<0.05

2.3 两组患者淋巴结清扫情况

与左胸路径组比较，右胸路径组患者的淋巴结清扫率明显升高(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者淋巴结清扫情况 (例)

2.4 两组患者肿瘤转移及生存情况

与左胸路径组比较，右胸路径组患者的1年转移率、3年转移率明显降低而1年生存率和3年生存率明显升高(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者肿瘤转移及生存情况

(例，%)

组别n1年转移率3年转移率1年生存率3年生存率左胸路径组7020(28.6)33(47.1)51(72.9)43(61.4)右胸路径组9018(20.0)28(31.1)80(88.9)59(65.6)χ24.3493.9985.1284.895P<0.05<0.05<0.05<0.05

3 讨 论

胸中段食管癌是临床上最常见的消化系统恶性肿瘤之一，且容易向腹腔、颈部及纵膈等部位的淋巴结扩散转移，严重影响患者的生存状态。手术治疗是目前治疗胸中段食管癌的常见手段，但关于手术术式的选择方面尚无明确的定论。左胸路径入路治疗和右胸路径入路治疗是目前常用的两种措施。经左胸入路是目前临床上最常采用的手术方式，仅需要1～2个切口即可快速进入胸腔，且患者在手术过程中无需变化体位，操作简便。但该手术入路由于受到手术操作空间和胸主动脉弓阻挡等的影响，在肿瘤游离操作时较为困难。经右胸三切口的手术更符合解剖结构特征的要求，更符合根治性治疗切除的原则。本文结果显示：与左胸路径组相比，右胸路径组的手术时间、术中出血量及VAS评分明显升高，淋巴结清扫率明显升高，1年转移率、3年转移率明显降低而1年生存率和3年生存率明显升高；患者治疗后血清中VEGF、VEGFR、HIFα水平均明显降低而PTEN水平明显升高，提示不同手术入路途径对胸中段老年食管癌患者的临床效果及血清中VEGF-HIFα-PTEN表达水平和肿瘤转移有不同影响。

VEGF及其受体是参与了细胞的增殖、分化和转移等过程，且在多种消化系统恶性肿瘤中均表现为明显的异常[7-8]。食管癌患者的血清VEGF水平均较高，且VEGF的表达可能与分化程度、TNM分期、淋巴结转移情况有关，食管癌患者的血清VEGF、Bcl-2水平与淋巴结转移情况均呈正相关[9]，化疗联合加味良附丸对于晚期胃癌具有一定的治疗效果，可降低血清VEGF水平，提高患者的生活质量[10]。同时，大蒜素下调VEGF/Wnt/β-catenin通路的表达来有效抑制食管癌，且放化疗联合恩度治疗能有效降低中晚期食管癌患者血清VEGF水平，提高2年内患者生存率[11-12]。本文结果提示右胸路径组患者的效果优于左胸路径组可能与其抑制VEGF及其受体有关。快速增殖的细胞中通常会出现微环境缺氧状态，尤其是在快速增殖的肿瘤细胞中尤为明显，而HIFα蛋白表达的升高是该过程的分子表现[13-14]。参麦注射液能增强奥沙利铂抗结肠恶性肿瘤的作用，其机制可能与抑制HIF-1α介导的血管生成信号通路相关[15]，抑制HIF-1α基因表达可降低血管瘤内皮细胞增殖及诱导细胞凋亡，其机制与下调PI3K/AKT信号通路有关[16]。本文结果可能与其抑制HIF-1α有关。PTEN是细胞内发挥抑制细胞增殖作用的蛋白，且PTEN可能参与舌癌发生与发展过程[17]，PTEN-Long可抑制人脑胶质瘤U251细胞裸鼠异体移植瘤的生长，机制可能与下调PI3K-AKT-NF-κB信号通路有关[18]。已有的研究也发现食管纵隔单门入路在出血量、肿瘤适形性、手术时间等方面与胸腔镜下多口手术和开放入路相当[19]，而上纵隔的解剖情况是食管切除术中确定最佳手术入路的关键因素[20]。虽然食道手术的右胸入路很少使用，但通过在患者右胸切开食道，食道裂孔分离胃，患者术后1年生存率为66.7%；合适的手术切口对手术的成功非常重要，老年肺功能不全患者可选择性右胸入路[21-22]。本文证实右胸路径组患者经治疗后血清中PTEN水平均明显升高，提示右胸路径组患者的效果优于左胸路径组可能与其促进PTEN表达有关。

因此，本文分析两种手术入路途径对患者的临床指标的影响，同时分析了相关因子水平的变化情况。VEGF、VEGFR、HIFα及PTEN等均是与肿瘤增殖等相关的生物大分子，从侧面反映手术治疗的临床效果。