耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌下呼吸道感染患者临床特征及危险因素分析

(湘潭市第一人民医院呼吸内科，湖南 湘潭411101)

肺炎克雷伯菌属于革兰阴性兼厌氧性杆菌，为临床细菌分离培养中较常见的致病菌，尤其在重症监护室(intensive care unit,ICU)较多见，近年来随广谱青霉素类、头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂等抗菌药物不合理使用，肺炎克雷伯菌耐药菌株检出率呈上升趋势[1]。碳青霉烯类属于β-内酰胺类，是临床治疗肠杆菌科细菌感染的一类广谱抗生素，近年来耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(Carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)菌株增多[2]，且有耐药性强、致死率高、可传播及难治疗等特点，给临床治疗带来严峻挑战[3]。有研究[4]发现，CRKP引起菌血症的死亡风险较其他部位感染的患者高3倍，因此明确CRKP感染临床特征及相关危险因素对临床更好控制耐药菌的传播有重要意义。本文主要分析本院下呼吸道感染患者分离的CRKP临床特征及感染CRKP的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年4月至2018年4月湘潭市第一人民医院60例下呼吸道感染CRKP患者(观察组)及492例仅感染CSKP患者(对照组)的临床资料。纳入标准：(1)均为住院病例，且有下呼吸道感染症状，CRKP为药敏试验显示至少对碳青霉烯类抗菌药物其中之一不敏感的肺炎克雷伯菌，碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌(carbapenem-sensitive Klebsiella pneumonia,CSKP)为对碳青霉烯类抗菌药物均敏感；(2)格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale,GCS)3～14分，病情较严重；(3)临床资料完整。排除标准：(1)同一患者同一部位重复分离的菌株；(2)临床资料不完整者；(3)儿童、新生儿及幼儿。

1.2 方法

1.2.1 细菌培养、分离鉴定与药敏试验 细菌分离与培养均参照《全国临床检验操作规程(3版)》[5]进行，由本院检验科完成，全部菌株均采用法国梅里埃公司Vitek Compact全自动细菌鉴定板进行菌株鉴定。药敏试验应用琼脂平板稀释法测定最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)，所有结果均参照美国临床和实验室标准化协会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)2015年推荐的标准进行判读。

1.2.2 资料收集 (1)患者性别、年龄、确诊病原菌前的住ICU时间；(2)科室分布、合并疾病(慢阻肺、糖尿病肾病、脑血管疾病等)、病情评分[序贯性器官衰竭估计评分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)]；(3)侵袭性操作(深静脉置管、气管切开插管、留置引流管、有创手术后等)；(4)确诊病原菌前近2周内抗生素使用情况，包括耐碳青霉烯类抗菌药物使用史、使用的抗生素种类；(5)实验室检查，包括白细胞计数(white blood cell,WBC)、淋巴细胞计数、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白蛋白(albumin,Alb)、住院结局。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 CRKP感染的临床特征

60例CRKP感染患者中男39例，女21例，年龄19～90岁，平均(54.52±5.61)岁，病例来自神经内科ICU 26例，呼吸内科ICU 15例，综合ICU 12例，神经外科ICU 7例；45例有脑血管病需长期卧床，10例需维持气管切开状态；其中19例之前使用过碳青霉类抗菌药物，31例检出该菌前均使用过酶抑制剂等多种药物但未使用碳青霉烯；药敏有效药物为米诺环素、替加环素及磺胺。

2.2 CRKP感染的单因素分析

观察组住ICU时间≥5天比例、脑血管疾病比例、SOFA评分、深静脉置管比例、气管切开插管比例、近2周内使用过耐碳青霉烯类抗菌药物比例、使用抗生素种类≥3种比例、CRP水平高于对照组，而Alb水平、住院好转率低于对照组(P<0.05)，两组其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 CRKP感染的多因素分析

对表1中有统计学意义的单因素(除住院结局外)按表2进行赋值，多因素Logistic回归分析。结果显示，住ICU时间≥5天、合并脑血管病、SOFA评分、深静脉置管、气管切开插管、近2周内使用过耐碳青霉烯类抗菌药物、使用抗生素种类≥3种、营养状况差为导致下呼吸道感染患者CRKP的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表1 CRKP感染的单因素分析

表2 赋值方法

表3 CRKP感染的多因素分析

3 讨 论

肺炎克雷伯菌为重要条件致病菌，可引起呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、腹腔感染及伤口感染等多种医院获得性感染，近年来随侵袭性诊疗技术在国内外广泛应用、碳青霉烯类抗菌药物等不合理使用，细菌也逐渐获得对碳青霉烯类药物的耐药性，其中CRKP在全世界范围内呈广泛性播散趋势，使ICU多重耐药菌管理面临着严峻挑战[6-7]。此外CRKP对包括碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南在内的几乎所有β内酰胺类抗生素耐药，同时伴有较高病死率，为临床治疗带来极大困难[8]，因此分析CRKP感染的临床特征，明确其危险因素有重要临床意义。

李惠等[9]的研究发现，重症患者CRKP感染部位以下呼吸道多见，说明下呼吸道是CRKP感染的主要部位，尤其是高毒力的肺炎克雷伯菌可在无基础疾病的健康个体中引起危及生命的社区获得性感染，目前引起广泛关注。本文中共纳入下呼吸道感染CRKP患者60例，CRKP病例主要来自神经内科、呼吸内科、综合ICU，患者多存在脑血管病需长期卧床，吞咽功能障碍，气道分泌物引流障碍；部分需维持气管切开状态，气道正常屏障功能破坏，反复发生下呼吸道感染，反复使用广谱抗生素，常诱导细菌耐药。本组19例近2周内使用过耐碳青霉烯类抗菌药物，这些均可能是导致CRKP的重要因素。

本研究单因素分析发现，观察组住ICU时间≥5天比例、脑血管疾病比例、SOFA评分、深静脉置管比例、气管切开插管比例、近2周内使用过耐碳青霉烯类抗菌药物比例、使用抗生素种类≥3种比例、CRP水平高于对照组，而Alb水平较对照组低，说明长时间入住ICU、脑血管疾病、病情、侵入性操作(深静脉置管、气管切开插管等)、抗生素不合理使用、营养状况差等均可能是导致CRKP感染发生的因素，这与蔡冰超等[10]的研究结论一致。本文观察组住院好转率低于对照组，表明CRKP感染可导致肺炎克雷伯菌感染者不良预后。CRKP药敏有效药物为替加环素、多粘菌素、磺胺，但临床使用中替加环素效果不理想；多粘菌素国内缺药而且副作用大，临床广泛使用受到限制。磺胺药相关指南未做推荐，且只有口服剂型，所以CRKP下呼吸道感染者治疗方法有限，临床结局差。

多因素Logistic回归分析结果显示，住ICU时间≥5天、合并脑血管病、SOFA评分、深静脉置管、气管切开插管、2周内使用过耐碳青霉烯类抗菌药物、使用抗生素种类≥3种为导致下呼吸道感染患者CRKP的独立危险因素。住ICU时间≥5天、SOFA评分高为导致CRKP的危险因素，可能是因为ICU收治来自全院各科室的危重患者，且多伴基础性疾病、营养不良，免疫力低下，而肺炎克雷伯菌为一种条件致病菌，产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)的肺炎克雷伯菌可在被污染的医疗器械、医务人员的双手及患者胃肠道定植，在病房中静脉置管、床栏杆及血压表套袖上均可分离到产KPC酶的肺炎克雷伯菌，而合并脑血管病、长期住院、病情危重可导致肺炎克雷伯菌定植率及产生耐药风险上升[11]。气管切开插管为导致CRKP的危险因素，接受气管插管患者病情常较严重，营养状态较差，随气道的开放，致病菌容易进入气道，在气道内定植；加上呼吸机的管理、吸痰等操作过程，为耐药菌株在不同病患间的传播提供了机会。住监护室病人，常病情危重，气管插管同时，常需深静脉置管保证血管活性药物的使用及维持必要的静脉营养，因而出现血行CRKP感染的风险上升[12]。曾凌等[13]的Meta分析结果也表明，定植、手术、侵入性操作、长期住ICU、机械通气均是感染CRKP的高危因素。

CRKP感染的影响因素除细菌入侵来源外，也包括细菌毒力、宿主免疫状态、抗生素使用等。本研究也显示，2周内使用过耐碳青霉烯类抗菌药物、使用抗生素种类≥3种为导致下呼吸道感染患者CRKP的独立危险因素，表明抗生素的不合理使用也是导致CRKP的重要因素。及时、充分、恰当的抗菌药物治疗为成功控制感染的关键[14]，但目前临床因病原学检测技术限制，尚无法在使用抗菌药物前明确致病菌，对一些严重感染患者，初始经验性治疗常应用“重拳出击、大包围”的做法，继而使碳青霉烯类、三代头孢、酶抑制剂等滥用，造成多重耐药株甚至CRKP急剧性增多。Gharbi等[15]认为抗生素消耗量可作为预测碳青霉烯类耐药菌发病率是否增加的一个关键预警指标。因此，临床工作中，在确保为危重患者提供强效适当的初始抗生素治疗同时，应积极进行病原学检测，及时依据病原菌培养与药敏结果更改抗菌药物进行降阶梯治疗；需严格执行抗菌药物合理使用的管理规定，掌握特殊级抗生素使用指征，掌握抗生素使用疗程，优化抗菌药物使用，减少CRKP感染的发生[16-17]。

综上所述，下呼吸道感染患者可能受住ICU时间、合并脑血管病、病情重、深静脉置管、气管切开及抗生素不合理应用、营养状态等因素影响而发生CRKP感染。应积极预防脑血管病的发生，促进脑血管病康复防止呼吸道感染的发生、改善脑血管病人下呼吸道感染后呼吸道引流，注意抗生素的合理使用、掌握好碳青霉烯类使用指征；医务人员严格手卫生、做好接触隔离，ICU病房做好环境消毒，对积极预防CRKP的发生与传播意义重大。