灸法治疗癌因性疲乏临床疗效的荟萃分析＊

余 婷，刘 杰，杨 兵，唐东昕

（贵州中医药大学/贵州省中医肿瘤传承与科技创新人才基地 贵阳 550002）

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）定义癌因性疲乏（Cancer-related fatigue，CRF）是一种区别于日常疲劳，经睡眠不可缓解的癌症所患者特有疲劳症状，常因为治疗或者本身产生的副反应，与近期的活动量无联系，影响日常生活及行为能力，并引起功能障碍的疲倦不适感[1]。疲乏的发病可能与越来越多潜在的生物机制密切相关，备受关注的主要是促炎症细胞因子，炎症的活动可能会影响疲劳的程度轻重[2]。Ahlberg 等[3]研究发现65%以上的化疗患者容易出现疲乏，70%以上接受生物治疗时出现疲乏，82%-96%接受放疗治疗易出现疲乏。精神兴奋剂哌醋甲酯可以有效改善晚期癌症患者的疲劳[4]，促红细胞生成素能够改善因贫血引起的疲乏[5]，不过干预的效果均欠佳。心理和生物过程干预方面需要专业的人员指导，缺少个体化的实施方案。随着现今肿瘤康复理念的兴起，社会对于癌症的治疗更加积极乐观，有助于激发癌症患者的生存欲望，提高医学治疗的依从性，增加患者的生存的概率，至此生存质量已成为全世界癌症治疗方案中的关键环节。

中医认为癌因性疲乏应归属于“虚劳、虚损”的范畴[6]，主要因为先天不足，后天失养导致脏腑功能衰退，阴阳气血不足的虚弱病症。《诸病源候论》：“夫虚劳者。五劳、六极、七伤是也。”[7]，详细论述虚劳的病因及内容。祖国医学承载几千年与疾病斗争的经验，形成理论基础完备的医疗体系，包含的外治法疗效明显[8]，作用范围广泛。灸法作为其中的一种，多采用艾绒为介质，找到疾病的反应点或者穴位，使热力透过体表，输注经络、脏腑、骨节的传统中医外治疗法，具有外用可活血舒筋、温中除湿；内治可升举阳气，提升免疫，扶助正气的内外兼修特点。近年来随着国内外采用灸法治疗癌因性疲乏的临床研究开展增多，特针对此现象对符合研究标准及结局指标的文献进行荟萃分析，为临床治疗癌因性疲乏的灸法疗效方面提供参考。

1 方法

1.1 文献的检索

通过计算机检索CNKI、WANFANG、VIP及PubMed、Cochrane Library、Embase 数据库中涉及灸法治疗癌因性疲乏的随机对照试验（RCT）文献，主题词围绕灸法与癌因性疲乏，检索中文关键词为（“艾灸”“温灸”“隔姜 灸”“热 敏 灸”“灸 法”“癌 因 性 疲 乏”“癌 性 疲 乏”“肿瘤相关性疲劳”“临床研究”“临床观察”“随机”）。英文 检 索 词 汇 为（cancer-related fatigue、moxibustion、randomized controlled trial/random）。

1.2 研究选择

两名独立研究人员设置纳入标准：①研究类型为随机对照试验；②研究人群：符合癌因性疲乏诊断标准（不限年龄、性别、种族、肿瘤类型、病程等方面因素）；③导致疲乏的因素为肿瘤、化疗；④干预措施：治疗组以对症治疗等基础上采用艾灸、温灸等为干预措施（灸法选取的穴位以及联合的疗法、治疗的时间不限），对照组以常规护理、对症治疗等为干预措施；⑤疗效评定指标至少包含以下一项：Piper 疲乏量表（Piper Fatigue Scale，PFS、RPFS）、简易疲乏评估量表（Brief Fatigue inventory，BFI）、卡氏评分（Karnofsky，KPS）、生活质量量表（EORTC QLQ-C30）、免疫指标（CD3+、CD4+、CD8+、NK）；⑥重复发表的只选取样本量较大、数据完整的文献。

排除标准：①未经病理学明确诊断为恶性肿瘤及未诊断为癌因性疲乏的患者；②治疗组采取单纯中药口服以及其他外治法，如针刺、穴位按摩等干预措施；③非随机对照试验文献：会议论文、病例报告等；④不符合纳入标准的结局指标，文章的内容和信息不完整；⑤重复发表且研究方法相似的文献。干预措施：治疗组为艾灸、温灸、麦粒灸、四逆火灸、四花灸、温针灸、热敏灸、激光灸治疗等，对照组为常规护理、基础支持、对症治疗、安慰对照等。

1.3 数据的提取

两名独立研究人员对符合研究的RCT 文献进行信息和数据的提取，将文章的第一作者以及发表时间，年龄的范围、样本量、对照方式、导致疲乏的因素、干预措施、结局指标，整合内容制作成Excel 表格，再将需要的信息制作成三线表。

1.4 文献的质量评价

本研究文献质量评价选用RevMan5.3软件的偏倚风险评估工具，两名独立研究员从以下7 个条目进行评价：①随机分配序列的产生；②隐蔽分组；③对患者及医生实施盲法；④对结果的评价实施盲法；⑤不完整的结果数据；⑥选择性的报告结果；⑦其他偏倚[9]。红色表示高风险，绿色表示低风险，黄色表示不清楚的风险。

1.5 统计学方法

采用软件RevMan5.3 进行数据分析，用I2检验异质性。主要结局指标：Piper、BFI，次要结局指标：KPS、EORTC QLQ-C30、免疫指标。连续性资料数据使用（Mean difference，MD）、加 权 均 数（Weighted mean difference，WMD）、标 准 均 差（Standardized mean difference，SMD）进行合并统计量。二分类资料采取（Relative risk，RR）、比值比（Odds ratio，OR）、危险度差值（Risk difference，RD）进行统计量的合并分析。选取95%CI 的可信区间，当I2＜50%，P ≥0.1 判断为异质性较低，采用固定效应模型；当I2＞50%，P ≤0.1，判断为异质性较高，根据来源进行亚组分析，若再次分析仍存在异质性，选用随机效应模型进行合并统计量，绘制森林图进行结果展示。检验本研究整体文献发表偏倚风险时，采用结局指标为10篇文献的进行漏斗图绘制。

2 结果

2.1 文献的检索与筛选

通过各大网络数据库对关键词的检索，初筛得出相关文献32 篇，剔除重复文献获得25 篇，通过反复阅读文献题目和摘要，最后阅读全文后，最终纳入文献18 篇[10-27]，文献筛选方式见（图1）。纳入的18 篇文献中17 篇为中文文献，1 篇为英文文献。总共涉及1409例患者，治疗组（灸法）701例，对照组（基础支持、基础护理、对症治疗、安慰对照）708 例。通过对全文的仔细阅读，对文章中的关键信息进行提取，制作成表格。具体提取信息有文章的作者、发表年份、样本量、导致疲乏的因素、干预措施、对照方式、结局指标。纳入的18 篇文献，主要结局指标方面：9 篇文献采用Piper 疲乏量表的评估指标，5 篇文献采用BFI 疲乏量表；次要结局指标方面：选取KPS 评价指标的文献10 篇、选取EORTC QLQ-C30评估的文献5篇，涉及免疫指标的评估文献3篇（表1）。

2.2 纳入研究的文献质量评价

通过Cochrane 文献偏倚风险表，评价质量并绘制偏倚风险图。纳入的文献中，采用随机平行对照研究方法2 例，随机数字表法12 例，随机双盲对照试验2例，未提及随机的方法2例。结果数据相对较完整，大部分研究对盲法的实施描述不清，选择性报告偏倚、其他偏倚风险文章均未提及。由图可知，随机序列的产生方法、分配隐藏、对患者和医生实施的盲法，以及对其他未知存在的偏倚方面均存在一定程度的高风险。总体来说，纳入文献质量等级低，偏倚风险较大（图2）。

2.3 Piper疲乏量表结果分析

图1 文献筛选的流程图

纳入研究的文献中共用9 篇[10-18]文献采用Piper 疲乏量表以及修订过的Piper疲乏量表为主要结局指标，通过灸法治疗组与对照组评估的PFS积分进行分析比较，其中涉及PFS 积分的有6 篇，涉及RPFS 积分的3篇，将两组数据采用亚组分析，选取MD 合并效应量。结果显示：两个亚组间异质性为I2=70.4%，P=0.07 ＞0.05，认为异质性较大，总体合并的异质性为I2=87%，P ＜0.00001，说明整体研究文献的异质性较大，选取随机效应模型合并效应量，结果显示MD=-1.29（95%CI[-1.88，-0.70]），认为差异具有统计学意义（Z = 4.27，P ＜0.0001），表明灸法可以明显改善癌因性疲乏的程度（图3）。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入研究的文献质量评价图

图3 Piper疲乏量表评分Meta分析森林图

2.4 简易疲乏量表（BFI）结果分析

纳入研究文献中采用BFI量表的文献共有5篇[19-23]，根据导致疲乏的因素，分为两个亚组，肿瘤导致疲乏3篇，化疗导致的2 篇。选取MD 合并效应量，两个亚组间的异质性为I2=0%，P=0.64 ＞0.05，表明两个亚组间不存在异质性，总体合并分析的效应量为I2= 96%，P ＜0.00001，反映总体的异质性较大。由图可知化疗引起疲乏的文献数据很可能是异质性的来源，因此采用随机效应模型合并效应量，得出MD=-0.93（95%CI[-2.72，0.86]），差异不具有统计学意义（Z = 1.02，P =0.31 ＞0.05）（图4）。

2.5 KPS量表的结果分析

总共10 篇[10,12-14,16，17,19,22，23,25]文献采用KPS 评估癌因性疲乏的体力功能状态，肿瘤引起的疲乏有5篇，化疗引起的疲乏有5 篇，分为两个亚组进行统计，采用I2检验进行异质性分析。用MD 合并效应量，结果显示：两个亚组间的异质性为I2=0%，P =0.73 ＞0.05，说明两个亚组间不存在异质性，总体合并后的效应量显示，I2=96%，P ＜0.00001，表明总体研究的异质性较大，故而采用随机效应模型合并效应量，MD = 7.08（95%CI[3.31,10.85]），Z=3.68，P =0.0002 ＜0.05，差异具有统计学意义，说明灸法相较于对照组可以改善癌因性疲乏患者的体力状况（图5）。

2.6 总体生活质量量表的结果分析

图4 BFI评分的Meta分析森林图

图5 KPS评分Meta分析森林图

纳入QLQ-C30 生活质量评分的文献共5篇[11,17,24,26，27]，肿瘤引起的疲乏4 篇，化疗引起的1 篇，因此分为两个亚组，采用I2检验进行异质性分析，用MD合并效应量。结果显示：两个亚组间的异质性为I2=76.3%，P=0.04 ＜0.05，说明两个亚组间存在中度异质性，总体合并后的效应量显示，I2=81%，P=0.0003，表明总体研究的异质性较大，故采用随机效应模型合并效应量，MD = 9.88（95%CI [5.03，14.73]），差异具有统计学意义（Z=3.99，P ＜0.0001 ＜0.05），说明灸法相较于对照组可以改善癌因性疲乏患者的生存质量（图6）。

2.7 免疫学指标

图6 QLQ-C30生活质量Meta分析森林图

图7 （CD3+）指标Meta分析森林图

图8 （CD4+）指标Meta分析森林图

本研究共涉及3 篇[10,14,18]文献，选取免疫学指标对癌因性疲乏患者的血清进行检测，免疫学指标包括：CD3+、CD4+、CD8+、NK。CD3+指标结果显示：总体合并后的效应量为I2=0%，P=0.44，表明总体研究间不存在异质性，故而采用固定效应模型进行合并效应量，MD = 6.5（95%CI [4.29，8.72]），Z = 5.75，P ＜0.00001 ＜0.05，差异具有统计学意义，说明灸法在升高免疫细胞CD3+指标方面优于对照组（图7）。CD4+指标结果显示：总体合并效应量为I2= 86%，P =0.0008，表明总体研究间的异质性较大，故而采用随机效应模型合并效应量，MD=4.52（95%CI[1.21，7.83]），Z = 2.68，P = 0.007 ＜0.05，差异具有统计学意义（图8）。CD8+指标结果显示：总体合并后效应量为I2=92%，P=0.0003，说明总体研究异质性大，采用随机效应模型合并效应量，MD = -3.73（95%CI [-11.08，3.62]），Z=1.00，P=0.32 ＞0.05，差异不具有统计学意义（图9）。免疫指标NK 结果显示：总体合并后的效应量为I2= 39%，P = 0.20，表明总体研究间的异质性较低，采用固定效应模型合并统计量，MD=3.47（95%CI[1.70，5.25]），Z=3.83，P=0.0001 ＜0.05，差异具有统计学意义（图10）。

2.8 发表偏倚及异质性

图9 （CD8+）指标Meta分析森林图

图10 （NK）指标Meta分析森林图

本次研究中采用漏斗图检测是否存在发表偏倚，主要采取KPS 评分指标，总共纳入文献为10篇[10,12-14,16，17,19,22，23,25]，绘制漏斗图（图11）。结果表明：漏斗图的左右两边不对称，由图可知，大部分研究的点分布于左边，分布于右边的点离散较大，该现象提示可能存在发表偏倚。通过上述对结局指标的Meta 分析，考虑整体研究的异质性较大，通过亚组分析进一步探讨异质性的来源，考虑异质性可能为化疗、肿瘤类型的不同，干预措施并未完全相同、研究的设计（临床特征：年龄、性别、干预方式、结局指标、疗程的时间）、以及所纳入的文献质量等级低等因素导致。不过总体研究结果稳定且森林图方向未发生改变。

3 总结与讨论

3.1 总结分析

癌症患者体内因为肿瘤、化疗等邪毒内侵，引起代谢紊乱，脏腑功能的失调，形成一系列虚弱症状，即癌因性疲乏。虚劳注重先天本源的肾脏以及后天气血生化本源的脾胃，灸法本身权重补益中气，适用于治疗疲劳症状的患者[28]，兼备行气活血，调畅经络等功效。灸法作为中医外治法中的一种，最早起源于《内经》，曰“陷下而灸之”，温热当补，主要是运用艾灸点燃后熏灼体表穴位以及疼痛部位，透过热力传导全身，起到疏通经络，行气活血，祛风除湿，升举阳气，散寒温阳等功效，具有调节脏腑生理功能，促进经络畅通，调节人体新陈代谢，提高免疫力等作用[29]。通常与针刺合用，治疗痛症，单用常用于治疗虚弱性疾病，寒湿类疾病。无病用艾灸可强身健体，有病用艾灸可祛邪外出，适用范围广泛，禁忌证少，操作简便。原材料源于中药，本身具有多种功效，艾绒除了可以熏灼穴位，还可以用来泡脚，长期可祛除人体内的寒气。艾叶可温经止痛，女性更适宜，老年人、小孩也可根据自身需要采用灸法改善体质，提高疾病的抵抗力，配合补益作用的腧穴效果良好，可有效调节癌症患者体内的新陈代谢，起到减毒增效，增强抵御肿瘤的免疫力。

图11 KPS评分文献偏倚漏斗图

《医学入门》载：“药之不及，针之不到，必须灸之[30]艾灸是最为传统的灸疗之一。灸法涉及的种类繁多，作用特点各具特色，疗效各异。原理为激活温度感受器和伤害性感受器，以及热敏感免疫细胞及热休克蛋白，并通过神经及体液传导的机制，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴等内分泌机制，提高机体的免疫功能，以及对穴位的选择可以增加灸法的效果[31]。据研究表明，灸法对肿瘤的治疗中也发挥了重要的作用，艾灸可以提升T细胞亚群CD3、CD4、CD8、NK 的细胞数量，并可参与固有免疫应答发挥抗肿瘤作用。麦粒灸、隔姜灸等也能提高IL-2 的活性，艾灸刺激IL-21β、IL-22、IL-26的表达能改善淋巴免疫功能[32]。温针灸是一种艾灸与针刺可同时进行的灸法，相比艾灸的单一，针刺的作用使灸热效用循经传导，操作方便可节约时间。研究表明温针灸联合八珍汤治疗中晚期癌因性疲乏患者可以有效缓解疲乏症状，同时提升T 淋巴细胞水平[14]。除此之外，基于艾灸与中医外治法的融会贯通还创造了多种适宜灸法，以扩展临床适应病症。督灸是一种作用部位为督脉并配合督药粉实施灸法的外治技术，借助督脉为阳脉之海激发人体免疫力，且施术范围较大并治疗时间充裕，有助于调和人体气血运行，温补脾肾。研究发现运用督灸辅助治疗大肠癌术后化疗的患者，提示可安全有效的改善疲乏并提高KPS 评分[12]。四花灸首载于《外台秘要》，取穴以背部两侧对应的胆俞、膈俞两穴为作用点，施灸时形如四朵火花而得名，具有祛疲益气，强身健体的功效，操作灵活简便，利于掌握。研究证明[13]四花灸法结合系统护理干预乳腺癌患者，有效降低患者的疲乏评分，并对躯体、情绪等方面产生积极的影响力。麦粒灸又名“米粒灸”，是拥有两千年历史的传统灸法，以麦粒大小的艾绒直接置于穴位点燃施灸，缺点是容易留疤或化脓，但艾绒的量易于把握且热量的穿透力强。报道称[17]对肿瘤患者给予麦粒灸治疗，结果表明降低Piper 评分并提高患者的生存质量。四逆火灸是一种以四逆散药物配制而成的药酒与火疗相结合的灸法，具有温中除寒，固阳扶正的良效。临床研究[24]采用四逆火灸治疗阳虚体质的消化道肿瘤患者，对疲倦、食欲不振等症状有明显改善作用。扶阳灸又名“火龙灸”，集合灸疗、药酒、推拿为一体的综合疗法，依托经络效应使药酒的功效由外而内渗透体内，发挥药物与灸法的双重疗效。有研究表明扶阳火灸疗法干预阳虚型癌因性疲乏患者，治疗后能改善阳虚的症状，提升患者的生活质量，减轻疲乏的程度[26]。现代热敏灸被称为针灸的替代疗法，是一种艾柱悬灸于热敏穴位激发传热、扩热、透热，发挥腧穴热敏效应，具有不接触人体、无伤害的优势灸法。报道称[18]采用热敏灸治疗肺癌患者，可以起到益气健脾，强身健体功效，降低Piper 评分并提高CD3、CD4、CD4/CD8、NK 细胞水平。红外激光灸是一种新型红外线照射与灸疗仪结合的现代灸法，有别于传统艾灸烧灼产生的灸烟及烟熏。国内学者[20]应用10.6 μm 波长的红外线激光灸照射肿瘤疲劳患者的随机双盲安慰剂对照试验，结果表明治疗后患者的BFI 评分明显降低，疗效安全，无不良反应。

3.2 局限与展望

总体而言，本研究的异质性较大，可能由于随机对照实施方法、结果的评估、盲法的实施等方面的缺陷，导致文献质量偏低。尚且需要开展更多样本量大，研究设计科学合理，符合严格随机对照试验原理、盲法实施原则的高质量临床研究，减小研究间的异质性，确切的了解灸法的治疗效果并进行随访，以获得相对可靠的实验数据。根据癌症的类型及灸法的种类，区分不同的临床疗效，可以发掘优效的灸法应用到临床实践。

3.3 结论

综上所述，本研究为灸法治疗癌因性疲乏提供了证据支持，并为未来的研究指明了方向。根据以上Meta 分析结果显示，灸法可以有效缓解癌因性疲乏患者疲乏状况；另外，在生活质量方面，能提高患者的生活质量和体力状况；免疫指标方面，灸法可提升CD3+、CD4+、NK 指标的细胞计数。总体研究表明对于缓解疲乏、改善生活质量水平及免疫功能方面具有优势。