葛根芩连丸治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究＊

王林群，李伟男，黄 威，周忠明，邓亚丽，胡运莲，陶 然，左新河，冯 毅，陆定波，余昪昪

（1. 湖北中医药大学 武汉 430061；2. 湖北省中医院 武汉 430061；3. 湖北中医药大学附属医院 武汉430061；4. 湖北省中医药研究院 武汉 430061；5. 武汉市第三医院 武汉 430060）

2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例。疫情紧急，抗疫形势严峻，新型冠状病毒肺炎的防控与治疗均存在一定困难。2020 年2 月8 日国家卫生健康委员会要求各有关医疗机构要在医疗救治工作中积极发挥中医药作用，加强中西医结合，建立中西医联合会诊制度，促进医疗救治取得良好效果[1]。

部分COVID-19 患者在表现为发热、咽痛、乏力、呼吸困难、干咳等呼吸道症状的同时，伴有如食欲减退、腹胀、便溏或便秘等消化道症状，部分患者以消化道症状为首诊[2]。葛根芩连丸用于湿热蕴结所致的泄泻腹痛、便黄而黏、肛门灼热及风热感冒所致的发热恶风、头痛身痛。葛根芩连丸能否在改善COVID-19患者的消化道症状同时对COVID-19 起到治疗作用？为提高临床疗效，我们进行了“葛根芩连丸治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究”（湖北省中医院伦理委员会伦理审查批号：HBZY2020-C07-01）。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2020 年 2 月 23 日-3 月 15 日湖北省中医院收治的COVID-19 患者，最终共纳入118 例，按治疗方法随机分为对照组（西医常规治疗+ 中药治疗）60 例与治疗组（西医常规治疗+ 中药治疗+ 葛根芩连丸）58例。对照组中男34例，女26例，年龄57.5（44.5，70.75）岁，确诊病例52例，临床诊断8例。普通型53例，重型7 例。治疗组男 29 例，女 29 例，年龄 66（53.25，70.00）岁，确诊病例54 例，临床诊断4 例。疫情期间设置了很多方舱医院，轻型大部分都收治在方舱医院，本研究按照实际收治情况随机纳入分组，对照组没有轻型病例，所以将治疗组轻型和普通型合并比较。轻型+普通型54 例，重型4 例。两组在性别、年龄、临床分型方面比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

新型冠状病毒肺炎诊断标准、临床分型参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[3]《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[4]制定。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入病例标准

（1）符合新型冠状病毒肺炎诊断，包括轻型、普通型、重型；

（2）年龄18-80周岁；

（3）有典型胃肠道症状，如腹泻、腹痛（腹胀）、恶心呕吐、纳差。舌红，苔白/黄（厚）腻等。

1.3.2 排除病例标准

（1）依从性较差；

（2）确诊后已超过7天；

（3）合并严重原发性呼吸系统疾病，或其他病原微生物型肺炎；

（4）孕、产妇；

（5）合并有其他系统恶性疾病如肿瘤等；

（6）合并有尿毒症、严重心力衰竭等其他严重疾病；

（7）研究者认为不适合参加研究者。

1.4 治疗方法

对照组：参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[3]、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[4]的常规治疗方案：卧床休息，支持治疗，有效氧疗措施；α-干扰素雾化，阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦等抗病毒治疗；抗菌药物治疗，必要时糖皮质激素治疗等；常规中药内服（小柴胡汤、达原饮、麻杏石甘汤、止嗽散等加减，颗粒剂或水煎剂，每天1副）。

治疗组：在对照组治疗的基础上，加用葛根芩连丸口服（广西壮族自治区花红药业股份有限公司，3 g/袋，主要成分：葛根、黄芩、黄连、炙甘草，国药准字Z45021989），每天3 次，每次1 袋。常规内服的中药不含葛根芩连丸成分。

疗程：两组观察时间均截至解除隔离出院，即体温恢复正常3天以上、呼吸道症状明显好转，连续两次新型冠状病毒核酸检测阴性（采样时间间隔至少1天）。

1.5 观察指标和方法

（1）主要症状和舌象。记录患者出入院症状并积分，根据发热、咳嗽、乏力、呼吸困难的程度分别记分。发热：无发热记0分，诊前24 h最高腋温37.3-37.9℃记1 分，诊前 24 h 最高腋温 38-39℃记 2 分，诊前 24 h 最高腋温＞39℃，记3 分；乏力：无乏力记0 分，轻微乏力记1 分，乏力明显、少气懒言记2 分，全身无力、不能起床记 3 分；咳嗽：无咳嗽记0 分，偶尔咳嗽记 1 分，间断咳嗽，不影响休息和睡眠记2 分，咳嗽频繁，对休息和睡眠有影响记3 分；呼吸困难：无呼吸困难记0 分，安静时无呼吸困难，活动时出现记1分，安静时有轻度呼吸困难，活动时加重，但不影响睡眠和进食，无明显缺氧记2 分；明显吸入性呼吸困难，喉鸣音重，三凹征明显，缺氧和烦躁不安，不能入睡记3分；根据恶寒、咽部不适、鼻塞流涕、腹泻、腹痛（腹胀）、恶心呕吐，纳差、肌肉酸痛、胸闷、头晕头痛症状的有无分别记1 分、0分。舌象不记分。

（2）实验室指标及影像学检查。治疗前后分别行血常规、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原(PCT)、新型冠状病毒核酸检测、肺部CT检查。

（3）统计两组轻型、普通型向重型、危重型转化率，死亡率。

（4）安全性指标。监测两组患者治疗前后肝功能、肾功能。

1.6 统计学方法

计数资料采用χ2检验，计量资料符合正态分布的以均数 ± 标准差(±s)表示，采用 t 检验，不符合正态分布的以M(P25，P75)表示,采用秩和检验。以P＜0.05认为差别有统计学意义。

表1 两组主要症状疗效比较[例（%）]

表2 两组其他症状疗效比较[例（%）]

2 结果

2.1 两组主要症状疗效比较

治疗组和对照组患者治疗后发热、咳嗽、乏力主要症状与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05）。在咳嗽方面，治疗组治疗后明显优于对照组（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组其他症状疗效比较

治疗组患者纳差、胸闷、呕吐、恶心、呼吸困难、头晕、头痛、咽部不适、肌肉酸痛、关节疼痛、大便稀溏等症状显著改善，且有显著性差异（P＜0.05）。在改善胸闷、恶心、呕吐、大便稀溏方面更为明显（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组症状积分变化情况比较

两组患者胃肠道症状积分和症状总积分在疗前无显著性差异（P＞0.05），治疗后均明显降低，与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05），且治疗后两组间有显著性差异（P＜ 0.05）（表3）。

2.4 两组舌象变化情况比较

对照组治疗后，有23例患者舌质由红或绛逐渐转为淡红，好转率为65.71%；15 例患者白腻苔、厚腻苔、黄腻苔明显变薄，好转率为55.56%。治疗组治疗后，有31 例患者舌质由红或绛逐渐转为淡红，好转率为72.09%；15 例患者白腻苔、厚腻苔、黄腻苔明显变薄，好转率为66.66%，舌质、舌苔的改善比对照组更加明显（表4）。

表3 两组治疗前后症状积分的比较[分，M(P25，P75)]

表4 两组舌象变化情况比较[例（%）]

2.5 两组实验室检查结果情况比较

治疗后，对照组白细胞计数与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05）。两组淋巴细胞绝对值与治疗前比较，有显著性差异（P＜0.05），且治疗组治疗后与对照组治疗后比较有显著性差异（P＜0.05）。两组治疗后中性粒细胞绝对值与治疗前比较，无显著性差异（P＞ 0.05）。

两组hs-CRP 治疗前比较无显著性差异（P＞0.05），两组hs-CRP治疗后与治疗前比较明显降低，且有显著性差异（P＜0.05），治疗后两组间有显著性差异（P＜0.05）。两组PCT 治疗后与治疗前比较无显著性差异（P＞0.05），两组治疗后有显著性差异（P＜0.05）（表5）。

2.6 两组退热时间、核酸转阴时间比较

对照组退热时间为3（2.25，3.5）天，治疗组为3（2,4.5）天，两组退热时间无显著性差异（P＞0.05）。对照组新型冠状病毒核酸转阴时间为10.5（8,13）天，治疗组为8（5.75，11.25）天，两组新型冠状病毒核酸转阴时间有显著性差异（P＜ 0.05）（表6）。

2.7 两组肺部CT改善情况比较

对照组52 例（86.67%）肺部CT 较前好转，治疗组52 例（89.66%）肺部CT 较前好转，均主要表现在病灶面积减小，变薄变淡（表7）。

2.8 两组总疗效比较

两组患者经治疗均达到出院标准，两组无效0例，死亡0 例，轻型、普通型向重型、危重型转化0例（表8）。

表5 两组治疗前后相关实验室检查结果比较[M（P25，P75）]

表6 两组退热时间、核酸转阴时间的比较[天，[M（P25，P75）]]

表7 两组肺部CT改善情况比较[例（%）]

2.9 安全性分析

治疗过程中肝肾功能未见异常，所有患者原有的消化道、呼吸道症状有所减轻，均未出现其他任何不适症状或加重体征。

3 讨论

COVID-19 属于中医“温疫”“疫”病范畴。明·吴又可《温疫论》中云：“疫者感天地之疠气，无论老幼强弱，触之即病”，明确指出接触了天地之疠气，就会感受疫病。清·石寿棠《温病合编》云：“温疫者，温盛为疫，乃湿土中郁蒸之气，多兼秽浊，家传户染，若疫使然也”，明确指出了中焦湿热夹杂秽浊之邪是温疫的主要原因。2019 年冬至后武汉突发持续阴雨连绵，异常的气候因素助长了湿邪的产生和蔓延。清·吴瑭《温病条辨》提出：“……冬应寒而反温，阳不潜藏，民病温也”。COVID-19 的病因为感受“异气”“疠气”，疠气夹湿，病位在肺、脾[5]。

《灵枢·经脉》云：“夫十二经脉者，人之所以生，病之所以成，人之所以治……”。五脏六腑与经络之间关系密切。手太阴肺经起自中焦腹部，向下联络大肠。手阳明大肠经起于食指桡侧端，进入胸腔络肺，通过膈肌下行，入属大肠。手太阴肺经属肺络大肠，手阳明大肠经属大肠络肺。《灵枢·九针论》云：“手阳明太阴为表里……”。《灵枢·本输》曰“肺合大肠，大肠者，传导之府。”在生理功能方面，肺主气、司呼吸，通过其宣发肃降功能调节全身的气机，正常情况下肺之宣发肃降功能正常，则大肠蠕动有力，出入有常，分清别浊；反之则大肠传化失司。金·李杲《脾胃论》论曰“……若风寒暑湿燥一气偏胜，亦能伤脾损胃”，直接指出了饮食不节、寒温失调、外感六淫之邪均可损伤脾胃。薛生白《湿热病篇》记载：“邪由上受，直趋中道，故病多归膜原……”。清·吴瑭《温病条辨》又曰“凡病温者，始于上焦，上焦病不治，则传中焦”。说明上焦病变后，病邪可直走中焦。清·喻嘉言《尚论篇》也指出从口鼻侵入之邪进入中焦之后，将分布于上焦和下焦。COVID-19 患者感受疠气后，肺的宣发肃降功能失调，影响大肠功能，故患者会出现腹胀、腹痛、大便稀溏等症状。

表8 两组总疗效的比较[例（%）]

湿毒邪气重浊而黏腻，容易困阻脾胃，阻滞气机，下传肠道后与积滞糟粕相合，从而出现呕恶、腹痛、腹泻便溏等症状。章虚谷《医门棒喝·六气阴阳论》云“六气之邪，有阴阳不同，其伤人也，又随人身之阴阳的强弱变化而为病。”说明病邪的转化多与体质有关。COVID-19 患者大多为气虚体质[6]，湿毒邪气困阻气机，故感邪后容易出现乏力等症。在疾病过程中，脾肺气虚是COVID-19患者共同的内在功能特性[6，7]。素体脾气亏虚或湿盛之人，在感受寒湿毒邪入侵之后，更易犯病，因此成为相对易感人群。新冠肺炎患者呼吸道症状、消化道症状同时出现，可以出现外湿与里湿相合，是病位在肺胃（肠）的表现。邪郁日久，入里化热，或随湿热体质同化，出现湿热证。

肺肠轴（Gut-lung axis）理论认为肠道菌群和肺部免疫可以相互影响，消化道菌群的构成和功能的改变通过黏膜免疫系统影响到呼吸道,而呼吸道菌群紊乱也通过免疫调节影响到消化道。研究表明呼吸道、消化道菌群在早期定植阶段具有同源性，肺与大肠的上皮组织均来源于原肠胚之内胚层，而且肺与大肠的菌群在病理状态下也存在一定程度的同步性变化[8]。当呼吸道系统发生炎症反应时，肠道最早发生炎症反应，肺最早产生功能异变，肺和肠道的炎症反应会互相作用、相互影响，导致了肺与肠道炎症的恶性循环［9，10］。新型冠状病毒通过其表达的 ACE2 受体激活RAS 调节途径，从而导致病毒侵入机体而致病，作用于肺及肺外靶器官[11]。研究表明ACE2 除了在II 型肺泡上皮细胞表达之外，同时也在食道、回肠和结肠的上皮细胞中高表达[12]。COVID-19 住院患者79.1%(159/201)在起病后1-10 天出现消化道症状，包括恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻等[13]。在COVID-19 患者粪便标本中核酸检测阳性或分离到病毒，说明新型冠状病毒在消化道内亦可增殖[14]。

张仲景《伤寒论》第34条论述了葛根芩连汤证，乃由伤寒表证未解，邪陷阳明所致，出现了协热下利、胸脘烦热、口中作渴、喘而汗出等症，葛根黄连黄芩汤主之，由葛根、黄芩、黄连、炙甘草组成，功用为清热止痢，表里双解。葛根芩连丸是广西壮族自治区花红药业股份有限公司在葛根芩连汤的基础上，根据中医理论，结合现代分子病毒学、免疫药理学和临床药效学等研究，采用现代科学方法研制的纯中药制剂。《广西壮族自治区新型冠状病毒肺炎中医药治疗方案（试行第三版）》中将葛根芩连丸作为乏力伴胃肠不适或腹泻推荐用药之一[15]。本研究在常规治疗的基础上加用葛根芩连丸治疗，患者纳差、胸闷、呕吐、恶心、呼吸困难、头晕、头痛、咽部不适、肌肉酸痛、关节疼痛、大便稀溏等症状明显改善，尤其在改善咳嗽、胸闷、恶心、呕吐、大便稀溏等方面更为明显。本研究中，治疗组患者咳嗽症状较对照组明显降低，可能与葛根芩连丸中黄芩有清泻肺热之功效有关，肺主通调水道，大肠主津，二者共同参与津液代谢，使大肠既无水湿又无干燥之象[16]。根据肺肠轴理论认为肠道和肺部免疫可以相互影响，服用葛根芩连丸后患者咳嗽症状随胃肠道症状改善而改善。患者舌质、舌苔的改善比对照组更加明显，病毒核酸转阴时间也明显缩短。研究表明，葛根芩连微丸对轮状病毒吸附宿主细胞有一定干预作用[17]。葛根芩连对急性结肠炎的治疗效应与其抑制炎性细胞因子 IFN-γ和 IL-17A 有关[18]。我们推测葛根芩连丸在治疗COVID-19的过程中，表里双解，在抗病毒、抑菌抗炎，调节免疫、调节胃肠道功能等方面发挥了协同作用，其作用机制有待我们深入研究。

总之，葛根芩连丸能积极改善COVID-19 患者发热、咳嗽、乏力、咳嗽、胸闷等症状，对恶心、呕吐、大便稀溏等胃肠道症状有较好的治疗作用，能缩短新冠病毒核酸转阴时间，促进肺部炎症吸收，且未见不良反应，值得在临床进一步推广。