综合医院临床研究伦理初始审查常见问题及对策研究

安 妮 乔田奎 许国雄 沈 辉

医学的发展和进步离不开临床医学研究的验证和推广,临床新技术、新药物、新器械等涉及人的临床研究既要确保其安全性、有效性,又要符合伦理原则[1]。医院伦理委员会承担对临床研究的科学性、伦理合理性的审查和伦理管控，督促研究者重视和严格保护受试者的尊严、安全性和权益。所以医院临床研究者对医学伦理的认识和能力是临床科研伦理合理性的根本保障[2]。本文汇总分析了笔者所在医院2018年度临床科研项目伦理审查中存在的问题，并在此基础上提出了相应的改进措施，以期为综合性医院临床研究伦理的审查和管理提供借鉴。

1 资料与方法

通过回顾性研究，对2018年1月～2019年3月笔者所在医院开展的科研伦理审查项目存档资料进行评估，同时运用SPSS统计分析方法，对所归纳的伦理审查问题进行深入分析。

2 结果

2.1 科研伦理审查基本情况

2018年1月～2019年3月笔者所在医院医学伦理委员会共对67项研究项目开展初始审查。项目负责人职称构成：高级21人，占31.4%；中级24人，占35.8%；初级22人，占32.8%。评审项目按学科分类，科研项目分布27个专业科室，以内科项目居多，见图1。外科系统科室24项，占35.8%；内科系统科室33项，占49.2%；护理5项，占7.5%；医技与其他科室5项，占7.5%。

图1 科研项目数专业分布

2.2 初始审查总体情况

在67个申请伦理审查的项目中，有36个项目被伦理委员会委员提出修改意见，占审查总数的53.7%。其中，研究方案被伦理委员会委员提出修改意见的有23项，占审查总数的34.3%。其中最常见的问题出现在研究方案设计这一审查要素，其次是受试者的纳入与排除标准。

伦理审查时，有32个(占47.8%)项目的知情同意书存在问题，主要集中在知情同意的告知、语言表达、风险考虑等几个审查要素方面。

2.3 研究方案中主要伦理问题分析

统计初始审查结果分析发现，在23项需要修改的研究方案中伦理委员会委员审查提出的问题主要集中在以下几个方面：受试者纳排标准，即2018年1月～2019年3月所有审查项目中，6.0%的项目在纳排标准上存在问题，研究设计与对照有31.3%存在问题，试验组和对照组的设置有3.0%存在问题，见表1。

表1研究方案和知情同意书中的常见问题

审查材料审查类别审查要素存在问题项目数占比(%)研究方案研究设计与研究目的有关的研究设计和对照组设置合理2131.3试验组和对照组设置合理23.0受试者纳入与排除标准合理46.0知情同意书研究目的与研究方案一致11.5研究内容与研究方案一致1319.4保密性保护受试者隐私11.5权利尊重自主选择和自主行动--风险预测与研究相关的风险与不适,并采取措施1217.9补偿57.5费用11.5获益告知研究给受试者带来的受益34.5签名签名栏设计合理、完整34.5联系信息11.5涵盖所有应告知对象--备选疗法11.5语言表达表达真实、明确,易于受试者理解11.5

2.3.1 纳入与排除标准不严谨

目前国家相关法律法规并没有对纳入、排除标准进行明确定义，也没有相关文献论著可供参考，导致试验设计参考原则五花八门，质量参差不齐。通过结合多方资料，张强等[3]认为，纳入标准应当是指能够入组的基本条件，而排除标准应该是在符合纳入标准基础上的其他不满足试验要求的特殊情况。

纳入与排除标准是关于受试者是否能够入组的决定性因素，方案中设计合理的纳入、排除标准是保证临床试验科学、顺利、有效开展的前提。纳排标准制定的是否严谨、是否科学，最终导致试验结果是否能做出科学的结论，出现选择性偏倚。根据梳理，研究者在制定纳排标准时容易出现的主要问题有：(1)纳入标准与排除标准的混淆。在科研伦理审查项目中经常会发现部分研究者认为纳入标准相反就是排除标准，在书写方案时会将纳入标准的否定句当成排除标准。(2)未考虑试验高危人群。排除标准中并未限定弱势人群(如怀孕、认知障碍、文盲等)、其他严重疾病、低资源地区等因素。伦理委员会办公室人员日常与研究者沟通交流中发现，大多数研究者并非故意不遵循伦理审查要求，而是经常会忽略这一点。有时候“写”和“做”并不会契合。可见，即使方案再完美，研究人员在实际操作时并不遵守，也是没用的。伦理委员会应加强过程的管理与监督机制，保证研究过程中规范自觉遵守伦理原则。

2.3.2 研究方案设计不合理

研究方案是整个临床试验中的核心，方案设计的不严谨会导致试验的开展阻碍重重，甚至导致试验不得不暂停，重新修改。本机构伦理审查中主要遇到的问题有：(1)方案设计前期缺乏对医院就诊流程调研，导致试验开展困难重重。比如：试验方案计划抽血点为受试者入院手术的前3天，但是实际操作过程中发现大部分患者基本只能在手术当天采血。(2)安慰剂的使用并没有考虑受试者的依从性。例如，“一项在患有绝经潮热妇女中评价某个药物疗效和安全性随机、双盲、12周、安慰剂对照”项目，并没有考虑到无效的安慰剂干预导致受试者的依从性降低甚至会退出试验。

2.4 知情同意书中主要伦理问题分析

初始审查结果统计分析发现，知情同意书存在的问题是影响审查结论的主要因素。伦理委员会委员提出修改意见，主要集中于研究目的和研究内容告知不详细或不准确(20.9%)；预测与研究相关的风险与不适，以及采取措施告知问题(17.9%)；研究补偿和获益问题(11.7%)；格式设计、保密和语言表达问题(7.4%)。见表1。

2.4.1 研究内容告知不充分

知情同意书对研究内容(包括干预措施、生化指标监测的总量与频次，附加试验或检测等)的基本流程未做出清晰的阐述，甚至有些与研究方案不一致。例如：“研究刺激迷走神经联合降压药物治疗难治性高血压”试验中仅告知受试者试验中需要使用仪器刺激迷走神经，但是并没有明确告知受试者此台仪器是由谁来保管以及使用是否免费；通过冠脉造影观察前列腺素E1改善早期冠状动脉微循环试验的知情同意书中并没有告知受试者整个试验过程需要做2次冠脉造影。

2.4.2 风险告知不详细

根据伦理委员会办公室秘书与研究者沟通整理，在知情同意书中，研究者往往会忽视常见的抽血、CT、采集咽拭子、中医按摩理疗等常规检查的风险。例如，“研究穴位按摩联合蜂蜜外涂用于小儿肛裂的治疗”试验的知情同意书中并未告知此试验风险。

2.4.3 语言专业化

知情同意书中，尤其是研究目的与内容文字照搬研究方案，描述过于专业化；涉及到国际合作的项目，直接使用直译英文版知情同意书，语言较为生硬且有时还会引起他人的不解与歧义，使得受试者不能充分理解试验相关内容。例如，有些知情同意书中会将专业术语使用英文缩写表达，且并没有对此英文缩写进行描述；部分知情同意书中还存在一些诱导性词语，如提供“免费治疗药物”、“提供免费的检查”、“提供较好的医疗服务”等。另外，有些知情同意书会有“您已被诊断出×××疾病”“恶性肿瘤”等字眼，容易引起受试者不舒适的感觉。

2.4.4 补偿与费用告知不恰当

有些国际多中心项目中文版知情同意书会使用“最多”、“至少”等不准确性词汇，让受试者误解。

2.5 伦理初审项目修改情况分析

申请伦理审查的项目中，高级职称研究者申报22项，临床研究方案需要修改17项，知情同意书需要修改10项；中级职称研究者申报25项，临床研究方案需要修改12项，知情同意书需要修改13项；初级职称研究者申报21项，临床研究方案需要修改7项，知情同意书需要修改9项。运用Gamma法分析得出职称与临床研究方案修改情况(P=0.006,r=-0.357)；分析职称与知情同意书修改情况(P=0.002,r=-0.368)。其中显示职称越高，临床研究方案和知情同意书需要修改的可能性越大。这可能与日常诊疗中高级职称的研究者较忙，很难有时间准备伦理审查申报材料与及时详细和伦理委员会办公室工作人员沟通所导致。

3 讨论

医学研究和实践应遵循的伦理基本原则是不伤害原则、有利原则、公开原则和尊重原则[4]。医学伦理委员会对临床研究项目初始审查，包括研究方案的设计与实施、研究的风险与受益、受试者的招募、知情同意告知的信息、知情同意的过程、受试者的医疗和保护，隐私和保密、弱势群体的特殊保护等。伦理委员会委员关注相关研究方案，从研究的目的、研究的标准、对照组的设计、安慰剂的使用、试验周期、研究终点等方面进行风险收益的评估，研究方案的设计应尽可能地减少已知风险。风险受益评估的科学审查，每项涉及人体的研究实施前必须对参加试验的个体和群体都做出可预见的风险和负担的评估，与研究给他们身体和疾病情况影响的益处对比进行慎重的评估。科学上的合理是研究符合伦理原则的基本要求。本组资料显示，初始审查项目，伦理委员会提出意见的项目达53.7%，其中存在问题最多的是知情告知书修改率为47.8%，研究方案修改率为34.3%。可见，伦理审查对临床研究的重要性。

3.1 研究者对伦理审查的意识薄弱

在2008年以前，临床研究者对国内外杂志发表涉及人的临床研究的论文所需要的伦理学要求认识还不充分，随着国内外政策的导向，医院科研人员的伦理意识也有一定提升[5]。现今国内机构重视临床科学研究，但是对伦理的考量并没有得到应有的重视，大部分研究者在临床研究中缺乏伦理层面的思考，对研究过程、研究方式、研究成果可能存在或诱发的伦理问题未做充分的分析与预测[6]。每个项目负责人都要有医学伦理的意识，认识伦理的重要性，掌握药物试验中各种伦理问题的关键点，以伦理知识解决伦理问题。只有全面掌握了伦理的相关知识，才能明白临床试验伦理的重要性[7]。

伦理审查工作中常发现，研究者不了解审批流程，如申请表的差异、审批流程的时间节点等[8]。许多研究者在准备开展临床研究前，没有充分知晓所在医疗机构的伦理审批所需材料，这不仅会造成临床研究的滞后，给研究团队带来不便，也对伦理委员会的工作造成了不必要的麻烦。

3.2 知情同意书质量是影响初始审查结果的主要因素

知情同意指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明[9]。患者知情同意权是指在医患关系中，患者享有的对真实病情治疗措施与方案、医疗风险、医疗费用、诊治权和决定权。根据药品临床试验管理规定规范的要求，知情告知必须要满足符合患者利益，保护患者隐私，尊重患者知情权。想要获取知情同意，书面材料和告知过程的准备工作是十分必要的前提，研究者提供研究信息的准确性、真实性、充分性。尤其是对研究方案，新的诊疗技术或药物与常规或其他治疗手段等对受试者预后影响的说明。有的临床研究开展的过程中，某些研究者在受试者招募口头告知中会扩大受试者的受益或淡化风险，诱导受试者进入研究，影响受试者的自主选择，告知不充分导致受试者误解而进入临床试验，但试验中由于各种原因也会发生受试者的失访或退出等状况，对临床试验而言，也是百害而无一利。所以，研究者不能将知情告知流于形式。

由于患者所处的社会文化背景、生活环境不同，对疾病的理解也有巨大的区别，对治疗过程的理解以及结果预期也会不同，而知情告知的语言、内容、要点等应尽量做到符合受试者的理解能力、通俗易懂，对患者解释病情诊断和预后告知，既要符合医务人员科学客观、实事求是，又要符合道德规范和受试者或监护人认可的原则。

3.3 重视弱势人群的保护

研究者应该保证受试者人群的选择可以公平合理地承担研究风险受益与研究成果，弱势群体有权分享科学研究的成果，但要考虑弱势群体的生理、心理、自主能力等特殊性，如何评估弱势群体参加研究的合理性，如何保护弱势群体，是研究者和伦理委员会审查过程中必须思考的重要问题。

我国的医学伦理审查越来越受到医院和研究机构的重视，研究者伦理的意识和能力，也需要不断加强。作为综合性医院伦理委员会不仅要不断更新伦理审查的知识和能力，更要提高服务意识和手段，从而才能不断提高伦理审查的水平和效率，为研究者和受试者提供专业优质服务。首先，利用信息化手段在医院官网提供信息公开的渠道，让研究者和申办方了解伦理委员会工作的流程，各类申请的材料和表格模板以及申请的相关事宜，同时建立各个项目的信息库，实时掌握项目的进展以及跟踪审查等。第二，定期开展全院培训，同技术、申请者不同层次、伦理新法规等专题培训，强化研究者伦理意识和能力。第三，伦理委员会成员和办公室工作人员树立主动服务的意识，既要做伦理审查者，还要做伦理的宣传者、辅导员和示范者。针对个别项目或个性化项目对研究者进行主动的辅导。第四，医院和学科管理层面的重视，给予伦理培训和审查工作政策、时间、经费和人员等方面的关心支持，是做好伦理申请和审查的保障。