基于“阴阳平衡”理论探讨中医药对相关疾病线粒体融合-分裂的影响

史有阳 杨瑞 韩向晖 孙霃平 刘胜

[摘要] 阴阳理论是中医学理论的基石。中医学认为，人体生理功能的维持基于阴阳之间的动态平衡，疾病的发生是阴阳失衡的结果。线粒体是细胞能量代谢的中心，大多数细胞中线粒体是高度动态的，通过不断地融合、分裂来维持细胞正常的生理功能，其间存在着对立制约、互根互用、消长平衡的关系，这与中医阴阳理论相得益彰。线粒体融合、分裂不仅在维持线粒体自身结构功能方面扮演着重要角色，还与心血管、神经、消化系统及肿瘤等疾病密切相关。本文试从调整“阴阳平衡”的角度论述中医药对相关疾病线粒体融合分裂的作用及机制。

[关键词] 阴阳平衡;线粒体;融合-分裂;疾病

[中图分类号] R243          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）01（c）-0132-04

The effect of traditional Chinese medicine on mitochondrial fusion and fission in related diseases based on the theory of “yin and yang balance”

SHI Youyang1，2   YANG Rui1，2   HAN Xianghui2   SUN Chenping1   LIU Sheng1，2

1.Breast Department of Integrated Chinese and Western Medicine， Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai   200032， China; 2.Institute of Traditional Chinese Medicine Surgery， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai   200032， China

[Abstract] The theory of yin and yang is the cornerstone of traditional Chinese medicine theory. Traditional Chinese medicine hold the view that the physiological function of the human body lies in the dynamic balance between yin and yang. The occurrence of diseases is the result of imbalance between yin and yang. Mitochondrion is the center of energy metabolism in the cell， and controlled by a balance between fusion and fission. There is a relationship of opposition， restriction， mutual use and balance between the negative and the positive， which complements the theory of yin and yang. The fusion and fission not only play an important role in maintaining the structure and function of mitochondria， but also closely related to cardiovascular， central nervous， digestive system and cancer diseases. This paper attempts to discuss the effect and mechanism of traditional Chinese medicine on mitochondrial fusion and division in the related diseases from the perspective of adjusting the “yin and yang balance”.

[Key words] Yin and yang balance; Mitochondrion; Fusion and fission; Disease

人是一個有机整体。组成人体的所有脏腑、经络、组织，都是有机联系的，且都可以根据其所在部位、功能特点划分为相互对立的阴阳两部分。《素问·宝命全形论》云：“人生有形，不离阴阳。”[1]阴阳学说被广泛用来说明人体的组织结构、生理功能、病理变化，并指导疾病的诊断和治疗，贯穿于中医药实践的全过程。《素问·生气通天论》曰：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝。”[1]可见阴阳之间动态平衡是维持生命活动的根本，阴阳平衡被打破，就会引发各种病理变化。线粒体是细胞能量中心，是一种高度动态的细胞器，通过不断地融合与分裂维持其动态平衡，参与人体生理、病理功能调节。线粒体融合与分裂主要受融合、分裂相关蛋白调控[2]，虽属于现代医学理论体系，却是一组具有阴阳属性的调控蛋白，与中医阴阳理论有着相似的内涵，调节线粒体融合、分裂的平衡已被用来阐释相关中药起效机制。

1 线粒体融合-分裂的分子机制及其调控

线粒体是双层膜结构细胞器，具有网格形态，是细胞能量代谢的中心，其通过融合、分裂而处于动态变化中。融合、分裂是通过相关蛋白的表达及活化而实现的，而多种诱导因子可调节相关蛋白的表达及活化。

融合包含两个过程：线粒体外膜的融合及线粒体内膜的融合。线粒体外膜的融合受融合依赖蛋白1（Mfn1）及Mfn2调控[3]，线粒体内膜的融合则由视神经萎缩蛋白1（Opa1）所介导[4]。参与线粒体分裂的最主要蛋白是动力相关蛋白1（Drp1）及线粒体分裂蛋白1（Fis1）所调控。Fis1通过和Drp1相互作用，协助Drp1在线粒体表面的定位[5]。另有线粒体伸长因子1蛋白（Mief1）在调节线粒体形态中起重要作用。平衡线粒体的融合与分裂对维持线粒体的正常功能非常重要，线粒体的过度融合或者过度分裂都會导致细胞发生自噬、凋亡[6]。

2 融合与分裂的阴阳属性

《素问·阴阳应象大论》指出：“天地者，万物之上下也;阴阳者，血气之男女也;左右者，阴阳之道路也;水火者，阴阳之征兆也;阴阳者，万物之能始也。”[1]中医药理论认为凡具有寒冷、下降、内在、晦暗、凝聚、抑制的事物或现象归属于阴，而将具有炎热、上升、外在、明亮、活动、兴奋的事物或现象归属于阳。笔者根据线粒体融合和分裂在机体中的不同生物学功能效应，结合中医阴阳特征，定义融合为阴，分裂为阳，此阴阳二气在正常的机体内存在对立制约、互根互用的关系，对维持细胞线粒体正常功能和形态具有重要的意义。

2.1 对立制约关系

生理状态下，融合与分裂两者功能上相互拮抗，犹如阴阳对立制约，在斗争中保持着动态平衡。细胞通过持续而频繁地融合、分裂适应不同的生理需求。《素问·阴阳应象大论》有云：“阴胜则阳病，阳胜则阴病。阳胜则热，阴胜则寒。”[1]阴阳之间的偏胜或偏衰都会引起机体阴阳失衡，从而导致疾病的发生。实验表明[7]，抑制或敲除融合相关蛋白Mfn1和Mfn2会降低线粒体融合功能，使得线粒体过度分裂，从而产生大量线粒体碎片并减少线粒体组分蛋白的运输，最终导致细胞功能病变和死亡，正如阴偏衰，营血不能濡养，无法维护自身正常功能。相反，抑制分裂蛋白Drp1的活性进而减少线粒体分裂，促进线粒体过度融合，则会引起细胞线粒体发生自噬，最终导致细胞凋亡[8]，即阳偏衰，正气不足以奋起抗邪。由此可见，细胞融合与分裂是对立制约的，正是由于两者的对立制约，才能维持细胞的正常生理功能。

2.2 互根互用关系

《素问·阴阳应象大论》曰：“阴在内，阳之守也;阳在外，阴之使也。”[1]阴阳互根，是指一切事物或现象中相互对立的阴阳两个方面，具有相互依存、互为根本的关系。阴阳互用，是指阴阳双方具有相互资生、促进和助长的关系。线粒体在融合的过程中帮助细胞在遭受不良刺激后及时修复损伤而分裂过程可产生新的线粒体，代谢了受损或老化的线粒体，维护线粒体网络的健康。大部分线粒体融合与分裂蛋白都定位于线粒体上，正所谓“孤阴不生，独阳不长”。同时，Mfn1和Mfn2及Drp-1蛋白都可以通过内质网途径导致细胞发生凋亡[9]。因此，线粒体融合与分裂之间又是互根互用的关系，任何一方的缺失，都会导致严重的线粒体功能障碍。

3 调整阴阳指导相关疾病的治疗

3.1 心血管系统疾病

近年来研究表明，线粒体功能障碍及动力学失衡是心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的重要病理机制。张业昊等[10]观察西红花提取物对大鼠MIRI的保护作用，结果发现，西红花提取物可减轻缺血侧皮质区线粒体分裂融合异常，下调线粒体分裂基因Drp1的过表达，促进线粒体融合基因Opa1表达，即“热者寒之”，最终减轻MIRI带来的能量代谢紊乱。络通胶囊系由人参、银杏叶等有效部位提取组成的中药复方，对局灶性脑MIRI有治疗作用，具有改善和巩固性记忆障碍的作用。其作用机制可能与抑制缺血侧皮质区线粒体分裂融合异常，抑制线粒体分裂基因Drp1表达，促进线粒体融合基因Opa1表达，减轻缺血再灌注带来的能量代谢紊乱有关[11]。因此，在中医学阴阳理论的指导下，通过中医药调整阴阳消长来调节线粒体融合分裂的平衡，实现对心血管疾病的防治具有广阔的前景。

3.2 神经系统疾病

线粒体功能障碍长期以来一直被认为与帕金森病的发病机制有关[12]。马浩洁[13]研究表明，大补阴丸合牵正散能够保护MPP+诱导的SH-SY5Y细胞帕金森病，促进融合蛋白Mfn1、Mfn2及Opa1表达水平。郭喆等[14]通过观察金雀花提取物染料木素对铅诱导的PC12神经细胞毒性的防护作用发现，铅暴露后细胞线粒体损伤显著增多，其特征是融合减少而分裂增多;加入染料木素之后，线粒体损伤程度显著下降，线粒体分裂减少，融合增多。姜美驰等[15]发现针刺四关穴可以明显缩短AD大鼠的逃避潜伏期，增加AD大鼠在空间探索实验中穿越平台的次数，改善AD模型大鼠的学习记忆能力。进一步研究表明，针刺四关穴可以明显下调Drp1、Cypd的表达量，升高Opa1的表达量，调整额叶线粒体中分裂与融合的失衡。由此可见，运用中医药改善线粒体融合、分裂失衡，可能是治疗神经系统疾病一种极具潜力的靶点。

3.3 消化系统疾病

肝细胞损伤在肝纤维化发生过程中起着非常重要的作用，尤其是肝细胞凋亡。刘云霞[16]分别从冬虫夏草中选取虫草多糖、虫草素和虫草酸;丹参提取物中选取丹酚酸B、原儿茶醛和丹参素钠对肝细胞损伤模型进行保护机制的研究。研究发现，虫草多糖及丹酚酸B能够通过消除损伤细胞内多余的活性氧，阻止细胞色素C释放，来维持线粒体融合、分裂动态平衡。罗莉川[17]发现，人参皂苷Rg3可通过逆转丙型肝炎病毒诱导的肝细胞线粒体过度裂变，发挥其抗丙型肝炎病毒的作用。在上述多种肝病病理过程中，线粒体动力学平衡障碍直接参与肝病的发生、发展，中药具有很好的调节恢复作用。

3.4 肿瘤相关疾病

肝细胞肝癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，具有很高的发病率和死亡率。Liu等[18]研究发现，线粒体凋亡信号通路在槲皮素介导的人前列腺癌PC-3细胞凋亡中发挥着重要作用，槲皮素能够抑制细胞Drp1蛋白的表达，促进细胞线粒体融合，加速肿瘤细胞凋亡。Huang等[19]实验表明，花青素可以提高人乳腺癌MDA-MB-231细胞中Drp1蛋白的功能，促进线粒体过度分裂，诱导线粒体长度变短，从而诱导肿瘤细胞凋亡。Huang等[20]实验表明，龙珠草抑制了小鼠骨肉瘤的生长，其机制与线粒体融合蛋白Mfn1和Opa1明显减少有关。同时，Huang等[21]的研究还发现，丹参酮ⅡA在体内和体外均能诱导骨肉瘤细胞凋亡，并與线粒体融合分裂功能障碍相关。以上研究证实，中药对线粒体损伤有良好的改善作用，针对线粒体融合、分裂紊乱，阴阳偏盛、偏衰的变化，采取“损其有余，补其不足”的原则，使阴阳恢复到很好的平衡状态，诱导肿瘤细胞凋亡。

综上所述，人体的多系统疾病均与线粒体融合、分裂平衡失调有关，中医药的治疗旨在恢复线粒体融合、分裂之间的“阴阳平衡”。正如图1所示，中医药能够通过调控相关蛋白进而调节线粒体融合或分裂，达到“阴阳平衡”的状态，这正是中医药调整阴阳的最好体现。

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（收稿日期：2019-09-02  本文編辑：李亚聪）

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（81603629）;上海中医药大学研究生创新培养项目（12017053）。

[作者简介] 史有阳（1991.3-），男，硕士，主要从事中西医结合乳腺外科的临床及基础研究。

[通讯作者] 刘胜（1968.8-），男，博士，主任医师，教授，主要从事中西医结合乳腺外科的临床及基础研究。