溶瘤病毒在肿瘤治疗中的动力学性质研究

黄宇 刘志超

摘要：文章研究了一个利用溶瘤病毒治疗肿瘤的数学模型的动力学性质，得到此模型最多存在三个平衡点，并分析了每个平衡点的定性性质，所得结论给出了没有感染病毒和感染病毒的肿瘤细胞的数量变化规律，对治疗方案中参数的控制有一定的意义。

关键词：溶瘤病毒;肿瘤治疗;数学模型;平衡点;定性性质

中图分类号：G642.0     文献标志码：A     文章编号：1674-9324（2020）10-0287-04

一、前言

溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，早期给恶性肿瘤患者接种狂犬病疫苗后发现肿瘤病毒随之消退，这启发了人们利用病毒治疗肿瘤的想法。随后，通过实验发现溶瘤病毒具有溶解老鼠体内实体肿瘤的能力，由此将病毒用于癌症治疗的研究得到了广泛的关注。1991年，Martuza等人发现转基因HSV（一种溶瘤病毒）在恶性胶质瘤的治疗中有一定的效果，随后利用溶瘤病毒治疗肿瘤的研究受到越来越多的关注[1-5]。利用溶瘤病毒治疗的原理是通过对一些致病力较弱的病毒进行基因改造，将其制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷，从而选择性地感染肿瘤细胞并大量复制，最终摧毁肿瘤细胞。近十年来，利用数学模型研究溶瘤病毒治疗的动力学性质已逐渐展开[4-9]，文献[6]提出了如下的模型：=xF（x，y）-byG（x，y）=byG（x，y）-ay（1）

其中x，y分别表示没有感染病毒和感染病毒的肿瘤细胞数量，F（x，y）表示肿瘤细胞的增长率，G（x，y）表示病毒对肿瘤细胞的感染率，常数a，b分别表示感染病毒的肿瘤细胞死亡率和病毒对肿瘤细胞的感染率。文献[6，9]研究了F（x，y）=1，G（x，y）=时系统（1）的动力学性质，所得结论为认识肿瘤细胞的发展规律提供了参考价值。关于模型（1）的更多研究可参考文献[3，4]。这些研究结论有助于认识这一复杂的疗法并设计有效的治疗方案。

本文研究的肿瘤细胞符合Logistic增长规律，病毒传染呈快速发展[6]，即F（x，y）=1-，G（x，y）=时模型（1）的动力学性质。为了方便讨论，利用尺度变换x→，y→将模型（1）化为=x（1-x-y）-=-ay（2）

其中r=。根据实际背景，我们在参数空间（a，b，r）∈R：={（a，b，r）a>0，b>0，r>0}上讨论模型（2）在区域R：={（x，y）x≥0，y≥0}内的动力学性质。

二、主要结论

我们首先讨论模型（2）的平衡点存在情形。

定理1：设（a，b，r）∈R，则模型（2）最多存在3个平衡点。准确地说，一是边界平衡点E：（0，0）和E：（1，0）始终存在;二是内部平衡点E：（x，y）存在当且仅当b>a（1+r），其中y=，x=。

证明：模型（2）的平衡点方程为x（1-x-y）-=0-ay=0（3）

显然（x，y）=（0，0）和（x，y）=（1，0）为方程（3）的解，从而E：（0，0）和E：（1，0）为模型（2）的边界平衡点。为了计算内部平衡点，我们从（3）得到ay=x（1-x-y）bx=a（x+y+r）（4）

由方程（4）第一式得到y=，0

下面分析g（x）在区间（0，1）上的零点。抛物线g（x）的开口向下，且g（0）=ar>0，这说明g（x）存在两个零点x和x，并且x<0a+ar时，g（1）<0，进而x<1;当b≤a+ar时，g（1）≥0，进而x≥1。因此，模型（2）存在唯一的正平衡点E：（x，y）当且仅当b>a+ar。得证。

下面我們讨论平衡点的定性性质，得到下列两个定理。

定理2：设（a，b，r）∈R，则一是E是鞍点;二是当ba（1+r）时E是鞍点。

证明：计算模型（2）在E和E的雅可比矩阵，分别得到J=，J=

J的特征值为1和-a，说明E为鞍点[10]。J的特征值λ=-1，λ=-a。根据文献[10]，当ba（1+r）时，λ>0，进而E是鞍点。证毕。

E是鞍点说明没有感染病毒的细胞和感染病毒的细胞不能同时消亡。当b

下面我们讨论内部平衡点E的定性性质。

定理3：设b>a（1+r），则E（x，y）为稳定的焦点或结点。

证明：计算在E的雅可比矩阵得到J=

由（3）可知bx=a（x+y+r），于是由x+y+r=化简J得到J=

利用y=，J的行列式D和迹T分别化简为D=，T=-x。

记f（x）：=bx+2abx-a+ab-a。由于1-x>0，D的符号由f（x）的符号决定。计算得f（x）=（a+b+r+1）+a-2ab+2ar+b+2br+r+2a-2b+2r+1

令h（a）：=a-2ab+2ar+b+2br+r+2a-2b+2r+1。二次函数h（a）的判别式Δ=-br<0，说明对任意的a>0，有

h（a）>0。于是f（x）=（a+b+r+1）+h（a）>0，进而行列式D>0。考虑到T<0，于是说明E是稳定的焦点或结点。证毕。

E的性质说明没有感染病毒的细胞和感染病毒的细胞可以以稳定焦点或结点的形式共存。

三、数值模拟

下面我們利用Matlab进行数值模拟来验证所得结论。

首先取a=1，b=2，r=1。由定理1与定理2可知模型只有两个平衡点E：（0，0），E：（1，0），其中E是鞍点，E是稳定结点，此时的相图见图1。

然后取a=b=1，r=2。由定理1与定理2可知系统只有两个平E：（0，0），E：（1，0），其中E是鞍点，E是退化的，此时的相图见图2。

最后取a=r=1，b=4。由定理1与定理3可知模型有三个平衡点E：（0，0），E：（1，0）和E，。其中E是鞍点，E是鞍点，E是稳定的焦点或结点。此时系统的相图见图3。

图1、图2说明感染病毒的细胞数量最终趋于0，此时的参数取值不能带来一个良好的治疗方案。图3说明两类细胞可以共存，它们的数量最终趋于一个稳定的值，这样的参数取值有利于控制病情发展。

参考文献：

[1]Menotti L.，Nicoletti G.，Gatta V.，et al.Inhibition of human tumor growth in mice by an oncolytic herpes simplex virus designed to target solely HER-2-positive cells [J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2009，（106）：9039-9044.

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[4]曲昱琦.一类肿瘤病毒疗法模型动力性质研究[D].上海：华东师范大学，2018.

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[10]丁同仁，李承治，常微分方程教程[M].北京：高等教育出版社，2018.

Dynamical Analysis of Therapy of Oncolytic Virus for Tumor

HUANG Yu，LIU Zhi-chao

（School of Mathematics， Chengdu Normal University，Chengdu，Sichuan 611130，China）

Abstract：In this paper，we study the dynamics of an ordinary differential system，which describes the therapy of tumor by oncolytic virus.We prove that this system has at most 3 equilibria，and obtain the properties of each equilibria.The results shows the change rate of the number of both  un-infectious and infectious tumor cell，and is meaningful for the control of parameters in the therapy.

Key words： Oncolytic virus;therapy of tumor;mathematical model;equilibria;qualitative property