血清HE4、VEGF及性激素预测子宫肌瘤手术预后价值

周 凤 周荣勇 李小莉 李立兴 陈 涛 陈丽敏

四川省简阳市人民医院(641500)

子宫肌瘤(UL)是妇科常见良性平滑肌瘤，与患者长期雌激素刺激有关，因此早期诊断与预后预测指标的探寻是目前研究热点[1-2]。人附睾蛋白4(HE4)是一种特殊性肿瘤标志物，水平升高预示着肿瘤细胞扩增风险上升，对UL的诊断有较高准确率[3-4]。血管内皮细胞生长因子(VEGF)则可促进血管生成、血管内皮细胞移行，在肿瘤生长过程中发挥着促进肿瘤新生血管作用[5]。但目前关于VEGF对UL患者手术预后价值研究甚少。本文主要分析UL患者血清HE4、VEGF及性激素变化及与其手术预后的关系。

1 材料与方法

1.1 一般资料

纳入2016年8月-2018年8月本院收治的UL患者150例。纳入标准：①术前3个月内未接受任何激素类药物治疗；②经B超或病理确诊为UL，符合腹腔镜子宫切除术或腹腔镜子宫肌瘤剔除术的手术指征；③无严重感染或恶性肿瘤等其他盆腔病变。排除标准：①糖尿病、甲状腺疾病、卵巢肿瘤、子宫腺肌症、宫颈癌等其他妇科疾病；②疑似恶性肿瘤或未行手术治疗者；③合并肝肾功能不全或有不明原因器官出血、血栓性疾病。本研究经本院伦理委员会审批。患者及家属对手术知情并签署同意书。

1.2 治疗方法

依据患者意愿及病情选择腹腔镜子宫肌瘤剔除术或腹腔镜下子宫全切术。术前常规体检，行腰硬联合麻醉，采用三孔法或四孔法将Veress气腹针穿刺置入，CO2形成气腹，于脐孔下缘作10 mm纵行切口，用5 mm Trocar对下腹两端麦氏点穿刺，腹腔镜探查子宫、盆腔位置、子宫肌瘤情况。①腹腔镜子宫肌瘤剔除术：将20 U缩宫素注射至宫体，电凝纵向切开子宫包膜，腹腔镜下分离肌瘤并剔除，对较大肌瘤则整个子宫肌瘤剥离，予以楔形切开后去除，采用电凝工具、1-0尼龙线止血缝合，术后24 h后拔除引流管。②腹腔镜下子宫切除术：将子宫内圆韧带、附件分离，对膀胱腹膜电凝切开后将反折下推，电凝切开两侧子宫，切断两侧子宫颈动脉，采用2-0尼龙线扎于宫颈两道，旋切子宫体并取出，电凝止血，缝合宫颈创面或对盆腔冲洗，逐层缝合。

1.3 血清HE4、VEGF及性激素测定

酶联免疫吸附试验(ELISA)测定患者入院时、术前、术后6个月血清HE4、VEGF水平。VEGF抗体由南京凯基生物科技有限公司生产，配套试剂购自罗氏检测公司；放射免疫法测定性激素水平，包括促卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)。

1.4 随访观察

采用问卷调查方式评估子宫肌瘤患者有关症状，将其自我评估分为积极结果(如“已解决”、“有改善”)和消极结果(如“无改变”、“恶化”)。将无改变、有恶化(消极结果)、症状循环及为控制肌瘤相关症状实施的主要干预措施(如再次行子宫动脉栓塞)定义为治疗失败，将已解决、有改善(积极结果)，经期规律，经量恢复正常，临床症状完全消失或有所缓解，肌瘤完全消失定义为治疗成功。

1.5 观察指标

依据预后转归情况分为治疗成功组、治疗失败组，对比其手术前后血清HE4、VEGF及FSH、P、E2、LH水平，采用受试者工作特征曲线(ROC)分析各指标对UL患者预后的预测价值。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

患者150例，年龄(40.2±4.2)岁(32～44岁)，肌瘤(5.4±0.6)cm(2.8～7.8 cm)；肌瘤部位为肌壁间70例，浆膜下31例，黏膜下11例，多部位38例；肌瘤数量为单个82例，≥2个68例；有生育史83例。

2.2 手术治疗情况

腹腔镜下子宫肌瘤剔除术145例、子宫全切术5例。术后患者均完成6个月随访，腹腔镜下子宫肌瘤剔除术治疗失败25例，失败原因有子宫肌瘤数目过多或肌瘤过大时腹腔镜肌瘤剔除术存在小肌瘤残留、残腔缝合止血困难等;125例治疗成功(83.3%)，其中子宫全切术5例均治疗成功(100%)，肌瘤剔除术治疗成功率82.8%，因子宫全切例数过少，本文仅纳入子宫肌瘤剔除患者分析。

2.3 两组血清HE4、VEGF水平比较

子宫肌瘤剔除术后患者血清HE4、VEGF下降(P<0.05)，且治疗成功组术前、术后6个月均低于治疗失败组(P<0.05)。见表1。

表1 不同治疗效果与手术前后血清HE4、VEGF水平比较

2.4 两组血清性激素水平比较

术后两组血清FSH、P、E2、LH水平均较术前降低，且治疗成功组术前FSH、E2、LH水平低于治疗失败组，术后6个月FSH、E2水平低于治疗失败组(P<0.05)；两组术前、术后P水平比较无差异(P>0.05)。见表2。

表2 不同治疗效果者手术前后血清性激素水平比较

2.5 血清HE4、VEGF及血清性激素对UL患者预后的预测价值

ROC分析显示，术前血清HE4、VEGF及FSH、E2、LH联合预测患者预后的曲线下面积及灵敏度、特异度、准确度均高于各指标单项检测。见表3。

表3 术前血清各指标预测UL患者预后价值

3 讨论

UL为女性生殖系统最常见良性肿瘤[6]，也是激素依赖性肿瘤，可引起腹痛、腹胀、月经紊乱等症状。临床主要采用手术治疗，但因早期症状不明显，导致发现时间较晚，影响治疗效果；且UL仍是肿瘤，有向恶性转变风险，因而探究UL早期诊断与预后预测指标是关键[7]。HE4与蛋白酶抑制剂有较高同源性，为一种新的盆腔肿瘤标志物[8]。而VEGF为早期参与新生血管生成与发展的血管生长调节因子，在UL形成过程中，子宫平滑肌细胞不断增殖，而新生血管的及时形成与血管恢复对平滑肌细胞增殖或肌瘤维持有重要意义[9]。因此考虑HE4及VEGF对UL患者预后有一定预测价值。

本研究中，术后患者血清HE4、VEGF水平均下降，表明手术治疗UL后可一定程度降低其血清HE4、VEGF水平，可能与子宫肌瘤的剔除或切除子宫可改善患者血液循环有关。罗燕艳等[10]也发现，UL患者HE4水平高表达，检测血清HE4可能有助于术前评估。本研究治疗成功的患者术前血清HE4、VEGF水平低于治疗失败患者，术后6个月治疗成功患者血清HE4、VEGF、FSH、E2水平仍低于治疗失败患者，说明血清HE4、VEGF及性激素水平对UL患者预后转归有一定预测价值。HE4是WFDC2基因的编码产物，为一个小的单信号肽及半胱氨酸丰富的、酸性分泌蛋白，而VEGF是重要的血管生成正性调节因子，能特异性促进细胞分裂、增殖与迁移，参与肿瘤发生、发展、侵袭过程，且能作用于免疫细胞，抑制机体免疫反应，促进UL细胞免疫逃逸而导致UL发生发展[11]。本研究治疗失败组术后血清HE4、VEGF水平下降程度更小，提示可能有一定预后作用。有研究[12]发现，HER2胞外片段可激活残留病灶细胞内的蛋白激酶B、丝裂原激活蛋白激酶信号通路，继而使残留细胞自我复制与扩增风险上升；同时HER2 ECD水平升高可激活人体内VEGF受体，提高肿瘤细胞DNA增殖活性，因而HE4与VEGF可能相互作用而影响UL患者预后。

有研究认为在UL患者中存在激素水平升高现象[13]，其中E2为UL生长的主要因素，在UL组织内雌激素受体增多，UL表皮生长因子及细胞雌激素受体的含量可间接刺激子宫肌细胞增长，因而子宫肌瘤可随月经周期变化而变化，分泌期更显著。本研究发现，腹腔镜子宫肌瘤剔除术后UL患者性激素水平均下降，可能是因为子宫肌瘤剔除术后，子宫肌瘤血供被切断，子宫动脉血流速度随之降低，而卵巢血液供应的代偿来自卵巢血管网的侧支循环，其血供也可能受到影响[14]，血循环不畅使卵泡与黄体发育受影响，导致E2分泌水平降低，且能反馈性影响LH、FSH、E2及P的释放；同时血运障碍也可降低雌激素释放量。治疗失败组术前FSH、E2、LH水平高于治疗成功组，而术后6个月血清FSH、E2水平也高于治疗成功组，因此性激素水平控制不理想可能导致UL患者不良预后[15]。建议在UL患者围术期予以中药如桂枝茯苓胶囊[16]等与西药如米非司酮[17]等控制激素水平。

本研究ROC分析结果显示，术前血清HE4、VEGF及FSH、E2、LH联合预测患者预后的灵敏度、特异度、准确度、曲线下面积对UL患者预后有一定预测作用，这在既往研究中未见报道。HE4升高能较好反映UL细胞异常核分裂的数目增多，且能推测肿瘤细胞染色质合成、组装的潜在能力；VEGF则通过促进血管内皮细胞增殖、迁移、存活，而促进血管生成，增加微血管通透性，利于UL的血行转移；因此HE4、VEGF结合性激素可对UL患者预后进行较好预测。

综上所述，UL患者治疗前后血清HE4、VEGF与性激素发生明显变化，联合检测对预后转归有较好预测价值。