替格瑞洛在NSTEMI病人PCI术后的应用效果及对氧化应激相关因子和内皮功能的影响

流行病学研究证实，非ST段抬高型急性心肌梗死(non-ST elevation acute myocardial infarction，NSTEMI)的发病率可达284/万人～933/万人[1]。临床上NSTEMI的发生能够导致病人恶性心血管结局事件的发生，提高病人的致残率和死亡率[2]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是临床上辅助治疗NSTEMI的重要方式，其能够通过恢复冠状动脉的血流灌注，减轻心肌细胞组织的缺血性损伤程度，进而改善NSTEMI病人的临床预后，降低NSTEMI病人的病死率[3]。但长期的临床随访观察研究发现，PCI治疗NSTEMI后，仍然存在明显的心肌细胞损伤和再灌注损伤性表现。基础方面的研究认为，血小板功能的活化或者凝血功能的紊乱，是促进PCI治疗过程中相关不良临床结局发生的主要因素[4]。替格瑞洛能够显著抑制血小板的功能，拮抗血小板膜上的P2Y12受体，降低血小板的活化程度，减轻过度血小板富集导致的心肌细胞的微循环障碍[5-6]。为了指导临床上NSTEMI的治疗，降低PCI治疗过程中的心肌细胞损伤程度，本研究选取我院2016年3月—2017年10月成功实施PCI治疗的106例NSTEMI病人，探讨替格瑞洛辅助PCI治疗NSTEMI的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2016年3月—2017年10月成功实施PCI治疗的106例NSTEMI病人，采用随机数字表法分为观察组与对照组，各53例。观察组，年龄48～75(59.6±8.6)岁；男33例，女20例；PCI手术靶血管：左前降支28例，左回旋支13例，右冠状动脉12例；合并疾病：糖尿病15例，高血脂24例，高血压37例；吸烟22例；体质指数(BMI)为(23.9±3.0)kg/m2。对照组，年龄45～75(58.3±9.4)岁；男35例，女18例；PCI手术靶血管：左前降支27例，左回旋支16例，右冠状动脉10例；合并疾病：糖尿病19例，高血脂20例，高血压35例；吸烟25例；BMI为(23.7±2.6)kg/m2。两组年龄、性别、BMI、靶血管分布等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①非ST段抬高型急性心肌梗死的诊断标准参考《中国急性心肌梗死诊断和治疗指南》中的标准；②在我院实施PCI手术治疗，手术成功；③年龄19～75岁；④本研究获得病人的知情同意及医学伦理委员会批准。排除标准：①恶性肿瘤病人；②纽约心脏病协会(NYHA)分级>Ⅱ级；③伴有感染性疾病；④甲状腺功能疾病；⑤近6个月内具有脑血管病史；⑥风湿性心脏病、心肌病、心瓣膜疾病、先天性心脏病等；⑦合并风湿、结缔组织、免疫系统疾病。

1.2 方法 对照组给予氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，国药准字：H20120035]75 mg，每日1次，口服。观察组给予替格瑞洛(珠海保税区丽珠合成制药有限公司生产，批号：1403001)，90 mg，口服，每日2次。两组病人均同时给予血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、他汀类药物或者非二氢吡啶类钙离子拮抗剂等治疗。入院后立即完善18导联心电图检测，并进行血常规、凝血常规及尿常规、生化检查，择期行冠状动脉造影和PCI介入治疗。

1.3 观察指标 采集入院后静脉血，1 000 r/min离心5 min，离心半径10 cm，离心后收集上清液，采用化学发光法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、内皮细胞特异性分子-1(ESM-1)水平，加入检测试剂，检测仪器为美国Bio-Bad全自动酶标仪，配套试剂盒购自罗氏检测公司；收集上清液后采用全自动生化法检测内皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血浆假性血友病因子(vWF)，加入ET-1、NO、vWF检测试剂盒，配套试剂盒购自南京碧云天生物检测公司，微型离心机HITETIC购自上海精密仪器有限公司。采用心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级对病人心肌再灌注情况进行评价，TIMI 0级：血管完全闭塞，闭塞处远端血管无前向血流充盈；TIMI 1级：可观察到少量对比剂通过血管闭塞部位，远端血管少部分显影，血管充盈不全；TIMI 2级：部分对比剂能够完全充盈冠状动脉远端，但对比剂前向充盈及排空速度较正常冠状动脉缓慢；TIMI 3级：冠状动脉完全再灌注，3个心动周期内对比剂完全充盈或排空。

2 结 果

2.1 两组PCI术后TIMI血流分级比较 PCI术后，观察组TIMI Ⅲ级43例(81.13%)，对照组TIMI Ⅲ级39例(73.58%)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组PCI术后TIMI血流分级比较 单位：例(%)

注：两组TIMI分级比较，χ2=0.862，P=0.353。

2.2 两组SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平比较 治疗前，两组SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组SOD、NO水平高于对照组(P<0.05)，MDA、ESM-1、ET-1、vWF水平低于对照组(P<0.05)；治疗后，两组SOD、NO水平较治疗前均显著升高(P<0.05)，MDA、ESM-1、ET-1、vWF水平较治疗前均显著降低(P<0.05)。详见表2。

组别例数 SOD(U/L) 治疗前 治疗后 MDA(μmol/L) 治疗前 治疗后 ESM-1(μg/L) 治疗前 治疗后观察组5398.80±9.20122.80±9.20①4.16±0.683.20±0.55①1.25±0.140.98±0.18①对照组53100.50±10.60116.70±8.80①4.23±0.753.62±0.61①1.23±0.161.07±0.15①t值-0.882 3.488 -0.503 -3.723 0.685 -2.796 P 0.380 0.001 0.616 0.000 0.495 0.006 组别 ET-1(ng/L) 治疗前 治疗后 NO(μmol/L) 治疗前 治疗后 vWF(%) 治疗前 治疗后观察组109.60±13.4084.70±7.90①55.80±7.9075.80±12.40①198.40±34.20117.30±24.20①对照组112.00±15.1096.20±8.80①57.10±8.3068.50±11.00①195.20±37.60135.60±26.70①t值-0.865 -7.080 -0.826 3.206 0.458 -3.697 P 0.389 0.000 0.411 0.002 0.648 0.000

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.3 两组不良心血管事件发生率比较 PCI术后3个月，观察组4例病人发生不良心血管事件，对照组12例病人发生不良心血管事件，观察组不良心血管事件发生率低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组不良心血管事件发生率比较

注：两组总不良事件发生率比较，χ2=4.711，P=0.030。

3 讨 论

长期的收缩压的波动或者高血脂症，均能够促进NSTEMI的发生，特别是在合并有冠状动脉粥样硬化性病变的人群中，NSTEMI的发生率可进一步的上升。临床上NSTEMI的发生，不仅能够导致心脏破裂、心力衰竭等的发生，同时还能够增加恶性心律失常的发生风险，并增加NSTEMI病人的死亡率和致残率[7]。PCI能够通过恢复冠状动脉血流，降低心肌细胞的缺血时间，恢复心脏的血氧供应。但有研究显示，PCI治疗后仍然有3.5%左右的病人发生了心肌细胞损伤，同时4.7%的病人发生了再灌注性损伤[8]。分析其原因，PCI治疗过程中球囊、导管等对于血管内皮的损伤，能够反馈性诱导血小板的功能活化，提高凝血因子的激活程度。而凝血功能的异常或者血小板的异常活化，能够通过促进微血栓的形成，进而增加PCI治疗过程中的心肌细胞损伤，导致NSTEMI病人的不良临床结局的发生。因此，寻找相关治疗药物，对于改善PCI后NSTEMI的临床结局具有重要意义。

替格瑞洛是新型的抗血小板药物，其无须肝脏激活，体内的吸收程度较高、吸收速度较快，其本身或者代谢产物均具有抗血小板的药理性作用。替格瑞洛能够显著抑制血小板的富集，降低血小板聚集率，同时还能够调控体内腺苷的代谢，维持腺苷的生理性作用，提高其对于心血管系统的保护性作用[9]。有研究观察了替格瑞洛辅助PCI治疗的临床效果，显示替格瑞洛辅助治疗后脑卒中、心源性休克等发生率显著下降[10]，但对于治疗后SOD、MDA、ESM-1、ET-1、NO、vWF水平变化的研究不足。

TIMI血流分级是评估病人心脏血流灌注程度的指标，两组治疗后TIMI血流分级比较，差异无统计学意义，提示替格瑞洛联合治疗并不能够进一步改善病人的心脏血流灌注情况。SOD、NO是氧化应激性指标，SOD、NO的上升能够提高还原型复合物的浓度，抑制氧化自由基对于心肌细胞的损伤，MDA的上升能够促进氧化物对于心肌组织的损伤，治疗后两组相关氧化应激性指标均明显改善，其中SOD、NO明显上升，而MDA明显下降，替格瑞洛治疗后病人的氧化应激性指标改善更明显，提示替格瑞洛对于NSTEMI病人体内氧化应激体系的稳定作用。认为主要与以下几方面有关[11-13]：①替格瑞洛能够提高其对于血小板的抑制程度，降低血小板的富集导致的血管内皮损伤，避免了血管内皮细胞损伤导致的氧化应激系统的激活；②替格瑞洛能够通过稳定体内的腺苷水平，提高冠状动脉的舒张程度，从而进一步提高心脏的血流灌注稳定性，减轻缺血诱导的MDA的释放。敬锐等[14]研究认为，替格瑞洛辅助PCI治疗后，NSTEMI病人SOD指标可平均上升30%以上，特别是在入院后替格瑞洛干预时机较早或者心肌组织缺血时机较短的病人中，替格瑞洛治疗后SOD上升更明显。ESM-1、ET-1是反映血管内皮应激性损伤的指标，而vWF能够评估血小板的活化风险，替格瑞洛辅助治疗后，ESM-1、ET-1、vWF均明显下降，提示替格瑞洛对于病人血管内皮有保护性作用，这主要由于替格瑞洛能够增强腺苷的生理活性，提高其对于氧化自由基的清除作用，减轻了血脂对于血管内皮细胞的浸润和损伤，从而保护了血管内皮[15]。替格瑞洛辅助治疗后，病人的不良心血管事件的发生率均明显下降，提示替格瑞洛辅助治疗的临床安全性较好，同时也进一步提示了替格瑞洛对于改善NSTEMI病人临床结局的重要意义。

综上所述，替格瑞洛能够有效辅助PCI治疗NSTEMI，其能够稳定病人体内的氧化应激性水平，保护血管内皮，降低不良心血管事件的发生率。