我国抗菌中药的研发投入和专利成果分析

袁月梅，姚美村，白丽红

(中山大学药学院，广东 广州 510006)

1 抗菌中药研发的必要性

抗生素的出现使许多细菌感染性疾病得到了有效治疗，其在近代维护人类健康上起的作用毋庸置疑。但由于抗生素使用过程中常出现使用率高、疗程过长、频繁更换、盲目选用、多种联合等多种不合理的情况，导致多重耐药的问题及耐药菌株不断出现，可供临床选择的抗生素越来越局限[1]。

20世纪40年代至60年代，是抗生素研发的黄金时代，大多数抗生素都是在黄金时代被发现的。经过半个多世纪的研究和开发，这种资源已逐渐枯竭。现今，西药新药的开发因存在着长期循环、过度投入、新化合物在化疗药物开发中逐渐少被发现以及高风险等问题而变得越来越困难[2]。

天然药物具有确切疗效，毒副作用小等优点，发展潜力巨大，引起了全世界制药公司的关注。中药作为我国的最珍贵、最有价值的资源之一，因其“多成分、多靶点”特点，具有不易产生耐药性，且能逆转细菌耐药等优点，在传染病的治疗方面有着悠久的历史。早在20世纪50年代科研人员开始了中药抑菌作用和成分的研究，发现了很多具有抗菌作用的中药[3]。多数抗菌抑菌活性、成分、机制等的实验研究也证实中药不仅有抗菌作用，而且还具有延缓、消除细菌耐药性的作用[4-5]。因此获得中药和中药单体的抗菌活性成分或单体，寻找新的抗感染途径，提供更优化、更经济的选择将成为中药抗感染方向研究的重点。

2 国家对抗菌中药的投入状况

国家近几年先后出台一系列政策支持中医药的发展。2016年，中华人民共和国中央人民政府发布《中医药发展“十三五”规划》文件，2018年国家政府工作报告中把中医药发展列为国家战略，2019年全国中医药大会上习近平总书记对中医药工作作出重要指示，强调要传承精华守正创新，为建设健康中国贡献力量。这标志着中医药事业发展迎来新的战略机遇期。

为调研国家对抗菌中药研究的支持力度，总结我国科研人员在抗菌中药方面的研究情况，我们通过国家自然科学基金的共享服务网络系统以“抗菌中药”为关键词进行检索，得到259条项目结果。其研究期限从2003年至2019年不等，跨度达17年，对这些研究项目进行分析，得到了如下结果：

①从项目的研究内容来看，大部分是以抗菌中药的作用机制为研究目标，少部分是对药物的体内活性、代谢过程等进行研究；这些项目或以某一方剂或以中药当中某一抑菌活性成分为研究对象，各不相同。

②国家对这些项目的资助经费从8万元至300万元不等，总计约为1.185 3亿元。其中，不超过20万元(包括20万元)的项目有34个，占总数的13.13%；21万元至40万元的项目有128个，占49.42%，是占比重最多的一个资金段；41万元至60万元的项目有42个，占16.22%；61万元至100万元的项目有44个，占16.99%；而超过100万元(不包括100万元)的项目仅有12个，占4.6%(见图1)。

③从项目类型来看，在259个项目中，面上项目(即一般项目)有127个，数量最多；其次是青年科学基金项目，共有87个；然后是地区科学基金项目，共有33个；最后是一些其他基金项目，包括专项基金项目3个、联合基金项目4个、杰出青年科学基金5个等。

④从依托单位分析，广州中医药大学是出现频率较高的，而包括广州中医药大学的广东省内单位占很大比例，其次是北京地区的单位，包括中国中医科学院、解放军医大学、各大医院等等；从类别分析，不仅有各大国内高校，还包括医院、研究所等有资质的单位。

从以上分析我们可以看出，国家对于抗菌中药研究的支持总体呈上升趋势，但是我国抗菌中药相关的自然科学基金项目总投入仍较为低，检索近17年抗菌中药相关基金项目所获得的259个项目总计不足1.2亿元，相比较于大部分发达国家对于药物的研究投入仍略显杯水车薪，无法满足大型、深入、彻底的研究的展开。中医药事业的发展离不开我国对中医药事业的支持，抗菌中药亦同，虽然在所统计时间段期间国家基金项目总数量不高，但是申请数量随时间持续上升，说明我国中医药事业的蓬勃发展同样辐射到对中药抗菌药物的研究。

国家自然科学基金项目的研究内容主要集中在中药抗菌机制方面，资金投入占比最大，这说明学者、各研究机构以及国家对中药作用机制的高度重视。中药走上国际舞台，最大的阻碍便在于作用成分和机制的不明，因此加大对中药作用机制研究的投入是非常有利于抗菌中药的发展。

3 我国抗菌中药专利现状调查

专利是一种国际公认的法律形式，可以有效地保护知识产权，也是科研成果的一种体现。我们从检索抗菌中药相关的专利角度，对我国抗菌中药的研发现状和水平做一个分析。

通过在SooPAT专利数据库中以“抗菌中药”为关键词检索1999年至2018年的专利，得到67项检索结果，抗菌中药专利总数在我国中药专利总量中占的比重很小[6]，显示我国对于中药抗菌作用的创新性挖掘仍然是不够的。对抗菌中药相关专利的时间-数量变化作图2，发现从1999～2018年，抗菌中药相关专利数量整体呈上升趋势。前10年当中，即从1999～2009年，虽有增有减，但一直相对处于一个较低的水平，至2009年才达到一个较小的峰值。而后10年，即2010～2018年，从前期一个较低值起步，实现了一个较大的爬升，总体呈上升趋势，且幅度较大，近3年每年都有10项以上的抗菌中药专利，表征着一个较为乐观的形势。

抗菌中药相关专利的法律状态的分布情况可以分为三类，即有权、审中和无权，数量分别是11、34、23项，占比分别为16%、50%和34%。显然，处于审中的专利项目是比重最大的，数量可占到总体的一半，而其中处于实审状态的专利数量为32项，占比94%，剩余为处于公开状态的专利项目。这一方面反映出国家对创新成果的审核过程对创新的实质性要求严格，且具有一定的程序，可确保有权专利的实质性，另一方面也印证近年的专利申请数量有所提升，大部分已进入审核程序当中，并主要是实质性审查阶段。无权状态的抗菌中药专利主要存在5种具体类型，分别是驳回、视为放弃、视为撤回、撤回以及未缴年费，以“视为撤回”比例最高，其次是“驳回”与“未缴年费”，最后是“撤回”与“视为放弃”。无权专利在整体数目中可达1/3，但细数其具体类型，在这些专利的申请和审核过程中，因为实质性的不足或程序上的错漏而最终导致无权的专利占到绝大多数，这提示了我们，目前抗菌中药的创新性研究仍具有先天的不足，如：专利本身创新性不强；专利申请机构或个人对申请过程不够了解，从而造成程序或文件上的缺失或不规范；抗菌中药创新性研究投入仍有较大缺憾等。

总体来看我国抗菌中药相关专利总量较少，且大部分处于审中，1/3处于无权，现状并不乐观，但就近20年的数量变化而言，已呈现出向上的趋势，相信在未来会有更好的发展。

4 我国抗菌中药发展的建议

通过上述研究分析，对我国抗菌中药的研究提出以下建议：①获取政策和资金的支持，为推进我国抗菌中药的发展提供强有力的保障。抗菌中药的市场巨大，前景广阔，国家、政府层面应从资金投入、政策扶持、平台搭建、人才培养等多个角度入手，加大扶持抗菌中药研究发展的力度，为中药产业发展创造更适宜、更有利的条件，从而促进中药的创新性研究。在国家层面、保护技术层面、和学术层面确立法规制度。研究者也应主动参与到国家方针政策的制定，积极争取来自政府、民间等各方面的资本投入，以加快研发的力度；②增强校企合作，加强人才队伍建设，提高中药研发的自主创新能力。中国主要的药物研究机构和人才队伍大部分均是高等院校，而抗菌中药的专利申请大多是由企业公司提出，究其原因主要在于二者的研究重心和目的不同，然而研发机构之间应该进行更多的交流，互相学习和帮助、共同进步，才能更好地提高自身研发创新能力，从而实现整体的提高。另外国内药学研究的专业人才大多集中于高等院校，由于培养周期长、利益小，相比国外而言，国内的专业人才总数相对于国民总人口来说，比重极其不合理。因此，建议国家应该对药学专业人才的培养实施一定的政策支持，增大人才培养的投入力度；③增强专利意识，注重成果的转化和应用。目前中药产业的研究主要还是侧重于基础，如对作用机制、体内过程、活性成分进行研究等，对于应用方面的研究虽具有先天的不足。这一点从科研项目的内容和专利的申报情况可以看出。应该培养研发人员的专利意识，对专利有较高程度的了解，学会用知识产权保护应有的利益，在需要的时候能够合理且灵活的运用。应鼓励申请人在国外申请中药专利，扩大中药的国际影响力；④加强国际间的合作和交流。我国周边国家都是中药专利研究的大国，强强联合、互相交流学习，是一共赢的选择。对于中药研究相对较少的国家，我国可以通过交流助力中药的现代化和“世界化”。《中医药“一带一路”发展规划(2016-2020年)》为中医药参与“一带一路”提出了具体的规划目标。可以借助国家“一带一路”发展策略，将我国民族瑰宝推向国外，打造一批知名的国际中药品牌，促进我国中药产业的国际化，在国际市场中站稳脚跟[7]；⑤提高抗菌中药研发的科技含量和研究水平。我国抗菌中药的研发亟须在以下几个方面进行突破：目前的研究大多数都在体外进行，体内研究较少；对抗菌中药的作用机制、有效成分、抗菌谱、药动学等方面的研究还不够深入；临床抗感染制药的新型制剂少，缺乏中医辨证论治理论方面的指导[8]。

总之，在充满机遇的大市场环境下，我国抗菌类中药的研发一定立足创新，不断研发出具有自主知识产权的中药品种，快速缩小中药企业和西药企业之间的行业差距，真正实现中药行业及企业的持续健康发展。