甲状腺功能正常人群血清促甲状腺激素水平与血脂的相关性

陈春梅 刘佳 贾育梅 张恒 卢长林 王广

100020 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科(陈春梅、刘佳、贾育梅、张恒、王广)，心脏中心(卢长林)

促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)是腺垂体分泌的一种糖蛋白，能促进甲状腺激素的合成与分泌，是反映甲状腺功能的重要指标。既往研究表明，甲状腺功能异常可引起血脂代谢紊乱[1-2]，而血脂代谢异常是心血管疾病的重要危险因素[3]。近年研究表明，在甲状腺功能正常范围内，随着TSH水平的升高，血脂水平也会发生改变。但到目前为止，相关研究较少，且结论并不一致。本研究旨在进一步探讨甲状腺功能正常人群的TSH水平与血脂的关系，从而为早期干预血脂代谢紊乱，降低心血管疾病发生风险提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为横断面研究。选取2018年4月至2019年4月在北京朝阳医院体检中心进行健康体检的2 754名体检人员为研究对象，其中男性1 291名，女性1 463名，年龄18～85岁，平均(45.8±12.7)岁。所有研究对象的TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平均在正常参考值范围内。根据文献[4]，按TSH水平将人群分为3组，正常低值组：0.38 mIU/L≤TSH<1.0 mIU/L，正常中值组：1.0 mIU/L≤TSH≤1.9 mIU/L，正常高值组：1.9 mIU/L

1.2 资料收集和实验室检查

收集所有研究对象的姓名、性别、年龄、既往病史、用药史等资料，并测量身高、体重、血压。计算体质指数(body mass index，BMI)，BMI=体重(kg)/身高2(m2)。于空腹8～12 h后清晨抽取静脉血，采用全自动生化测定仪检测血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，采用全自动电化学发光分析仪检测FT3、FT4和TSH。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 男性与女性人群一般临床资料及血脂水平比较

男性的吸烟史、高血压及糖尿病比例、BMI、FT3、FT4和TG水平显著高于女性，而年龄、TSH、HDL-C和TC水平显著低于女性，差异有统计学意义(均为P<0.01)，见表1。

2.2 不同TSH水平人群的血脂水平比较

在总体人群中，不同TSH水平组间HDL-C和TC分布不全相同，差异有统计学意义(均为P<0.05)，正常高值组的HDL-C水平高于正常中值组，正常高值组的TC水平高于正常中值组及正常低值组(均为P<0.05)，见表2。

在男性人群中，不同TSH组间各血脂水平未见显著差异。在女性人群中，正常低值组、正常中值组及正常高值组的TG水平逐渐升高，差异有统计学意义(P=0.000)，见表3。

2.3 TSH水平与各血脂水平的相关性分析

分别以总体人群的HDL-C、LDL-C、TC和TG水平为因变量，以TSH为自变量进行多元线性回归分析。在校正性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病及BMI后，TSH与TC、TG呈正相关(β=0.043，P=0.045；β=0.070，P=0.006)，在校正上述因素基础上进一步增加F43、FT4后，TSH与TC、TG仍呈正相关(β=0.056，P=0.010；β=0.075，P=0.004)。

3 讨论

以LDL-C或TC升高为特点的血脂代谢异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)重要的危险因素[7-8]，TG增高或HDL-C降低与ASCVD发病危险的升高也存在一定的联系[9]。有效控制血脂异常，对于预防ASCVD的发生和发展具有非常重要的意义。已有大量研究表明，甲状腺功能异常影响血脂代谢，特别是甲状腺功能减退与血脂代谢异常的相关性已被广泛证实[10-11]。

表1 男性和女性人群一般临床资料及血脂水平比较

注：吸烟史：根据1997年世界卫生组织的定义：一生中连续或累积吸烟6个月或以上，且每天至少1支；高血压：诊断依据中国高血压防治指南(2018年修订版)[5]；糖尿病：诊断依据中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[6]；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；BMI：体质指数；TSH：促甲状腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油

表2 总体人群不同TSH水平下血脂水平比较

注：TSH：促甲状腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；与正常中值组比较，aP<0.05；与正常低值组比较，bP<0.05

表3 男性和女性人群不同TSH水平下血脂水平比较

注：TSH：促甲状腺激素；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；与正常低值组比较，aP<0.05；与正常中值组比较，bP<0.05

近些年来，关于甲状腺功能在正常范围内，TSH与血脂代谢紊乱的相关性越来越受到人们的重视，但研究结果不一。Santos-Palacios等[12]针对西班牙人群的一项大规模横断面研究表明，在正常参考值范围内，TSH水平与TC、TG和LDL-C水平呈正相关，与HDL-C呈负相关。这与HUNT研究及国内一项针对新诊断无症状性冠心病且非吸烟人群的研究结果相似[13-14]。而张皎月等[15]通过对1 322名甲状腺功能正常的人群进行研究后发现，TSH与血脂不相关。此外，研究对象性别不同，结果也不同[16]。

本研究发现，男性的吸烟史、高血压及糖尿病比例，BMI、FT3、FT4和TG水平显著高于女性，而年龄、TSH、HDL-C和TC水平显著低于女性(均为P<0.01)，表明性别可影响TSH和血脂水平。进一步研究发现，在总体人群中，不同TSH水平组间HDL-C和TC分布不全相同，正常高值组的HDL-C水平显著高于正常中值组，正常高值组的TC水平显著高于正常中值组及正常低值组，表明TSH升高到一定水平时，HDL-C和TC也会随之升高。但在男性人群中，不同TSH水平组间各血脂水平未见显著差异；而在女性人群中，随着TSH水平的不断升高，TG水平显著升高，表明女性人群与TG水平关系比较密切。多元线性回归分析结果表明，TSH与TC、TG均呈正相关，且这种相关性独立于甲状腺激素，这与国内学者李莎等[17]的研究结果相似。提示在正常参考值范围内的血TSH水平与血脂存在相关性。国外学者Gardun-Garcia等[18]的研究也表明，甲状腺功能正常人群的TSH水平与TC和TG呈正相关。虽然在总体人群中TSH正常高值组的HDL-C高于正常中值组，但在校正混杂因素后，并未发现TSH与HDL-C的相关性，表明性别、BMI等混杂因素对TSH与HDL-C之间的关系影响较大。

TSH对血脂影响的机制目前尚不明确，可能包括TSH受体(thyrotropin receptor，TSHR)不仅在甲状腺滤泡细胞膜上特异性表达，在肝脏、肾脏、心肌、骨骼、胸腺等甲状腺外组织也有表达，肝细胞膜上表达的TSHR具有生物学功能[19]。TSH可能通过作用于肝细胞上的TSHR，经环磷酸腺苷/蛋白激酶A/环磷酸腺苷反应原件结合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信号系统上调肝细胞HMG-CoA 还原酶(胆固醇合成过程中的关键限速酶)的表达，促进肝脏中胆固醇的合成[20]。此外，通过对TSHR基因敲除的小鼠模型进行研究表明，TSH可通过PKA途径以剂量依赖性方式显著抑制成熟脂肪细胞中脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL，控制三酰甘油水解的限速酶)的表达，从而影响TG的分解代谢[21]。

综上所述，在甲状腺功能正常人群中TSH水平与TC、TG之间存在显著的正相关，而且这种相关性独立于甲状腺激素。随着TSH水平的升高，TC和TG升高的风险增大，对于TSH处在正常高值水平的人群，更应该注意血脂水平的变化，女性人群尤其要关注TG水平的变化。对甲状腺功能正常人群TSH水平升高者，关注其血脂变化情况，对于预防血脂异常及心血管疾病有重要的临床意义。

本实验尚存在一定的局限性。样本量相对较小、存在地域局限，且未对人群的TSH水平及血脂变化情况进行随访。因此，还需进行多中心、大样本量的调查随访及前瞻性研究以进一步明确TSH水平与血脂的因果关系及发生机制。

利益冲突：无