甲磺酸加贝酯联合CBP治疗SAP的效果及对炎症“瀑布效应”相关因子的影响

张 健，刘 贤，郭雅丽，李亚强，徐宝宏

(首都医科大学附属北京潞河医院消化内科，北京 101100)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)系多种因素导致胰酶激活后引起胰腺组织局部炎症、感染及坏死所致的全身消耗性急腹症，以上腹部疼痛为主要临床表现，可伴发热、呕吐等症状，其病情复杂、病程进展迅猛、病死率高[1]。研究指出，SAP早期白细胞的过度激活可致使单核细胞、巨噬细胞系统功能受损，使得大量促炎性因子、炎性介质被释放，而炎症相关因子通过吞噬细胞的“呼吸爆炸”作用刺激氧自由基产生，引起内膜损伤、胰酶激动；同时，致炎因子、氧自由基过氧化杀伤作用由共同导致微循环障碍，最终发生器官组织衰竭、坏死；研究认为炎症“瀑布效应”相关因子在SAP的发展中扮演重要角色，或贯穿SAP始终[2-3]。因此，SAP患者如何阻滞炎症“瀑布效应”是治疗关键。近年来，陆续有研究报道甲磺酸加贝酯联合连续性血液净化(continuous blood purification,CBP)治疗SAP或可取得显著获益[4]，但仍需大量临床研究予以作证。基于此，本研究拟以前瞻性对照研究方式分析其治疗SAP的疗效及其对炎症“瀑布效应”相关因子的影响，旨在明确甲磺酸加贝酯联合CBP治疗SAP的临床价值，为SAP的临床治疗提供参考意见，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年2月—2019年2月我院收治的SAP患者60例。按完全随机法分为观察组与对照组。观察组男性21例，女性9例，年龄27～65岁，平均(40.12±8.69)岁；胆源性19例，高三酰甘油血症性5例，乙醇性6例；Ranson评分(5.62±1.75)分；改良Marshall评分(2.80±0.27)分；急性生理与慢性健康评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)(17.69±5.20)分。对照组男性19例，女性11例，年龄25～65岁，平均(41.69±8.12)岁；胆源性18例，高三酰甘油血症性7例，乙醇性5例；Ranson评分(5.67±1.82)分；改良Marshall评分(2.79±0.25)分；APACHE Ⅱ(18.22±4.95)分。2组性别、年龄、病因分布、Ranson评分、改良Marshall评分及APACHE Ⅱ评分差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：①符合SAP诊断标准[5]；②首诊SAP；③入组前未接受过SAP相关治疗；④入组前3个月内无免疫抑制剂治疗史；⑤无药物过敏史；⑥患者及其家属知晓研究内容并自愿签署研究知情同意书。排除标准：①发病至入院时间>72 h或入院后24 h内死亡患者；②合并免疫系统疾病；③合并严重感染性疾病；④哺乳期或妊娠期女性；⑤合并血液系统疾病；⑥合并恶性肿瘤疾病；⑦合并SAP以外的胰腺疾病，如假性囊肿、胰周脓肿等。

本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.3方法 2组均参照《中国急性胰腺炎诊治指南》进行规范治疗，积极纠正水电解质紊乱，给予必要的支持性治疗，防止局部及全身并发症，并维护脏器功能，给予胰酶抑制剂、抗菌等药物治疗，对症解除并发症。同时所有患者在入院后48 h内进行CBP治疗；置换液为25%硫酸镁+10%葡萄糖酸钙+10%氯化钠注射液+5%碳酸氢钠注射液+0.9%氯化钠注射液；依据患者具体情况选取颈内静脉或股静脉建立双管腔通路，低分子肝素抗凝，速率1 500～2 000 mL/h，血流量150～200 mL/min，治疗时长不低于6 h/d，CBP治疗7 d。观察组在此基础联合甲磺酸加贝酯(哈尔滨松鹤制药有限公司，H20065992)静脉滴注，0.3 g/次，1次/d。疗程为7 d。

1.4观察指标 记录2组临床治疗情况，包括腹痛缓解时间、胃肠减压时间、住院时间，统计28 d病死率；于治疗前(d1)、治疗3 d(d3)、5 d(d4)、7 d(d7)时采用酶联免疫吸附法检测炎症“瀑布效应”相关因子[肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor α,TNF-α)、可溶性肿瘤坏死因子受体( soluble tumor necrosis factor receptor，sTNFR)、核转录因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、白细胞介素8(interleukin 8，IL-8)]；记录治疗期间并发症发生情况，包括肝肾功能损伤、休克、头痛等。

1.5疗效标准 参照文献[6]，结合患者临床症状及体征、实验室及辅助检查结果评价临床疗效。治愈：SAP相关临床症状及体征完全消失、异常实验室及辅助检查指标均恢复至正常范围；有效：SAP相关临床症状及体征、异常实验室及辅助检查指标均有改善，但未达治愈标准；无效：未达治愈、有效标准。总有效率=(治愈+有效)例数/总例数×100%。

1.6统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较采用t检验和重复测量的方差分析，计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.22组治疗情况比较 观察组腹痛缓解时间、胃肠减压时间、住院时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，2组28 d病死率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2组临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=30，例数, %)

表2 2组治疗情况比较Table 2 Comparison of treatment conditions between two groups

2.32组炎症“瀑布效应”相关因子比较 2组TNF-α、sTNFR、NF-κB、IL-6、IL-8均呈降低趋势，观察组TNF-α、sTNFR、NF-κB、IL-6、IL-8降低幅度大于对照组，组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 2组炎症“瀑布效应”相关因子比较Table 3 Comparison of inflammatory “waterfall effect” correlation factors between two groups

2.42组并发症发生率比较 2组总并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组并发症比较Table 4Comparison of complications between two groups (n=30，例数, %)

3 讨 论

本研究显示，观察组临床疗效优于对照组，在临床症状缓解速度上，联合甲磺酸加贝酯的观察组亦更具优势，并能缩短住院时间，分析或因甲磺酸加贝酯起效迅速有关，其在使用后次日便可获得症状改善获益。这与何书典等[7]的结论相似。本研究2组28 d病死率差异无统计学意义，这与何书典等[7]的报道有一定差异，除却研究对象个体差异因素，样本数量相对较少亦可能导致一定统计学计算误差，若增加样本量是否可将差异显著化仍有待深入探究。同时，SAP患者受疾病影响，炎症因子可通过血管壁进入血管循环，引起全身性炎症反应，并激活中性粒细胞、释放大量氧自由基造成器官损伤，引起多器官功能衰竭及坏死；且SAP还可表现为抗炎反应过度亢进，拮抗炎症细胞生长作用，影响免疫细胞的代谢功能，造成代偿性抗炎反应综合征，继而影响机体免疫功能[8-9]。因此，如何抑制或阻滞炎症“瀑布效应”是治疗SAP的关键。

TNF-α、sTNFR、NF-κB、IL-6、IL-8是临床常见的炎症“瀑布效应”相关因子。TNF-α是疾病发展过程中炎症级联反应的启动介质，其不仅可直接作用于毛细血管，增加血管壁通透性，引起局部缺血、促进血栓形成，造成微循环损伤，上调黏附分子表达，增加氧化活性产物形成；同时，还可诱导腺泡细胞凋亡破解，激活大量胰酶蛋白原，进一步加速胰腺组织坏死[10]。高明等[11]报道，TNF-α与SAP病情显著相关。sTNFR作为炎症“瀑布效应”相关因子，可对TNF-α发挥双向调节作用，拮抗高浓度TNF-α，并增强低浓度TNF-α活性，也是反映SAP患者全身炎症损伤、器官功能衰竭程度的重要指标。李向阳等[12]将甲磺酸加贝脂、奥曲肽联合用于SAP时，联合甲磺酸加贝脂组TNF-α下降幅度更显著。本研究结果显示，2组TNF-α、sTNFR均呈降低趋势，观察组TNF-α、sTNFR水平均显著低于对照组，提示甲磺酸加贝脂可改善机体炎症反应，或可与CBP协同抑制炎症反应。

SAP可激活NF-κB信号通路，NF-κB作为炎症反应中的重要转录调节蛋白，不仅在一系列细胞因子、炎症介质参与的疾病中发挥重要作用，在蛋白酶类参与疾病的发生过程中亦扮演重要角色。本研究结果显示，2组NF-κB水平显著降低，观察组低于对照组。IL-6属多效性炎症因子，不仅参与机体炎症反应，亦参与机体免疫应答。既往研究证实，SAP患者存在IL-6高表达现象，且与病情严重程度呈正相关[13]。正常情况下，IL-6在机体内主要发挥免疫调节作用，过度增加不仅可引起病理性损伤，刺激SAP血管通透性，使血管内皮细胞被过度激活，造成组织因子表达过量，亦可激活外源性凝血系统，引起循环及组织损伤，并能通过上调白细胞介素1表达促进B细胞分化，诱导肝脏合成C反应蛋白，而C反应蛋白作为急性时相反应蛋白，是反映机体炎症状态的敏感指标，与SAP病情呈正相关。IL-8是趋化因子的家族成员之一，以中性粒细胞为靶细胞，释放的花生四烯酸可在酶刺激下生成血栓素、前列腺素等物质，增加血管通透性，中性粒细胞受刺激所释放的弹性蛋白酶、超氧化物酶等又可通过血管壁引起炎症反应及疼痛，加重器官组织损伤[14]。本研究结果显示，2组IL-6、IL-8均呈降低趋势，观察组IL-6、IL-8水平低于对照组。

纵观本研究结论，均提示甲磺酸加贝脂联合CBP治疗对炎症“瀑布效应”相关因子的抑制作用更显著，究其原因，甲磺酸加贝酯作为非肽类氨酸蛋白酶抑制剂，其不仅可通过对激肽释放酶、胰蛋白酶活性的抑制作用阻止相应病理生理损害；亦可作为靶蛋白酶的假性底物与反应部位紧密结合，抑制相应蛋白酶活化，并抑制蛋白酶活化所致的相关炎症级联反应，从而减少氧自由基及一氧化氮的产生，于抑制或减轻炎症“瀑布效应”有重要意义[15]。本研究结果显示，2组并发症发生率差异无统计学意义，提示甲磺酸加贝酯不增加并发症发生风险，安全可靠，但在观察并发症上同样存在一定局限性，尚不能明确并发症究竟是药物所致还是SAP病情所致，亦不能排除其他药物影响。

综上所述，SAP患者采用甲磺酸加贝酯联合CBP治疗症状缓解更迅速，甲磺酸加贝酯可与CBP发挥一定协同作用，在抑制炎症“瀑布效应”上优势更显著，值得临床重视。但基于本研究在样本数量上的局限性及混杂因素影响，笔者认为甲磺酸加贝脂联合CBP在SAP中的临床应用仍有极大深入探究空间，有待采集更丰富样本量后展开多中心研究予以持续补充及完善。