小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗妊娠期高血压疾病效果及对血清sLOX-1、sRAGE影响

马晓丽 李 静 李莲英

甘肃省妇幼保健院(兰州，730050)

妊娠期高血压疾病是常见妊娠期疾病，我国发病率约10%[1]。发病机制目前仍不明确，但多数研究认为胎盘缺氧缺血、氧化应激所致的内皮功能损伤相关，而血清可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1(sLOX-1)、可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)在此过程中发挥着重要作用[2-3]。临床治疗妊娠期高血压疾病主要以注意饮食、休息及应用合理降压药物控制血压为主，拉贝洛尔是较常用的一类降压药，具较好的持久降压效果。阿司匹林是近年临床治疗妊娠期高血压疾病的研究热点，但其疗效及安全性仍存一定争议。本研究探讨小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗妊娠期高血压疾病效果，分析对血清sLOX-1、sRAGE改善作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本院2016年1月-2018年10月接诊的妊娠期高血压疾病患者115例。纳入标准：①符合诊断标准[4]；②单胎妊娠；③患者及家属签署研究知情同意书。排除标准：①既往有高血压病史；②近1个月内接受过相关降压药物；③合并其余妊娠并发症，例如糖尿病、肝病等；④有妊娠期高血压疾病家族史；⑤经检查显示宫内胎儿异常；⑥合并精神疾病；⑦对研究药物过敏。通过随机数表法分为观察组60例和对照组55例。

1.2 临床治疗

两组入院后均积极给予控制饮食，包括限制盐用量，增加优质蛋白的摄入等，并叮嘱患者卧床休息。对照组给予拉贝洛尔治疗，初始50mg拉贝洛尔注射液(江苏迪赛诺制药有限公司，10ml：50mg)加入5%葡萄糖溶液250ml静脉滴注，1次/d；待血压稳定后调整为拉贝洛尔片(江苏迪赛诺制药有限公司，50mg)口服，50mg/次，3次/d。观察组在对照组治疗基础上，联合阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，100mg)治疗，50mg/次，1次/d。均持续用药至分娩前停止。

1.3 观察指标

记录两组治疗前、治疗后7d时血压、24h尿蛋白变化，使用彩色多普勒超声仪(德国西门子公司生产，ACUSON S2000型)检测子宫动脉血流动力学，指标包括搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、收缩期和舒张末期最大血流速度的比值(S/D)；采集上述时间点清晨空腹静脉血，酶联免疫吸附法(ELISA)(武汉优尔生科公司生产试剂盒)检测血清sLOX-1、sRAGE；记录两组妊娠结局及不良反应。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般临床资料

两组一般资料比较无差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血压、24h尿蛋白比较

治疗后，两组SBP、DBP、24h尿蛋白均低于治疗前，且观察组低于对照组(均P<0.05)，见表2。

2.3 两组子宫动脉血流动力学比较

治疗后，两组子宫动脉PI、RI、S/D均低于治疗前，且观察组低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表2 两组治疗前后血压及24h尿蛋白比较

表3 两组治疗前后子宫动脉血流动力学比较

2.4 两组血清sLOX-1、sRAGE比较

治疗后，两组血清sLOX-1均较治疗前降低， sRAGE升高，且观察组变化幅度高于对照组(均P<0.05)，见表4。

2.5 两组不良妊娠结局及不良反应比较

观察组剖宫产、早产、胎儿窘迫发生率低于对照组(P<0.05)，产后出血(胎儿娩出24h内出血量>500ml)、新生儿窒息、死亡发生率等两组比较无差异(P>0.05)，见表5。两组治疗期间均无明显不良反应发生，观察组有3例胃肠道不适，2例恶心呕吐，对照组有1例胃肠道不适，3例恶心呕吐，总发生率分别为8.3%和7.3%，差异无统计学意义(χ2=0.045，P=0.832)。

表4 两组治疗前后血清sLOX-1、sRAGE比较

表5 两组不良妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

妊娠期高血压疾病是影响孕妇妊娠结局的重要危险因素，可出现水肿、蛋白尿等症状，严重者甚至伴有昏迷、抽搐等[5]。目前病因主要集中于遗传学说、胎盘缺血缺氧学说及氧化应激学说，其中胎盘缺血缺氧、氧化应激学说是诸多学者的研究重点[6-7]。sLOX-1主要释放于前体凝集素氧化型低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)细胞表面，是血管壁疾病发生发展的重要因子。有报道显示，在妊娠期高血压疾病患者中，由于存在着明显的胎盘缺氧缺血、内皮损伤等病理状态，可刺激大量LOX-1生成，并由LOX-1细胞表面分泌sLOX-1，进一步加速细胞凋亡及血管内皮损伤，最终诱发妊娠期高血压疾病[8]。RAGE在内皮细胞、单核巨噬细胞、平滑肌细胞中均有大量表达，可通过多种途径放大氧化应激反应，诱导细胞功能紊乱，参与机体高血压、糖尿病并发症、肿瘤等多种病理过程[9]。陈倩等[10]研究显示，sRAGE作为RAGE的分泌型，在妊娠期高血压疾病表达降低，参与氧化应激、血管内皮损伤等病理过程；通过积极纠正sRAGE表达，在抑制氧化应激反应、改善血管通透性、缓解蛋白尿等方面极为重要。

拉贝洛尔是目前治疗妊娠期高血压疾病的常用药物，其作为一种肾上腺素能受体阻滞剂，可发挥较好的扩张血管、减少外周阻力作用，起到平稳降压效果。但也有较多报道显示，单用拉贝洛尔仍有部分患者无法获益，因此联合用药干预方式便显得极为重要[11-12]。阿司匹林在临床上具有抗凝、抗血小板聚集、改善微循环等作用，既往多用于心肌梗死、短暂脑缺血发作、预防手术后血栓等治疗中。阿司匹林对环氧化酶活性具有抑制作用，可减少血小板中血栓素A2的生成，发挥降低血管外周阻力作用，从而达到降低血压的目的，适用于妊娠期高血压疾病治疗[13]。秦可心[14]在硫酸镁基础上联合阿司匹林治疗，进一步提升了治疗妊娠期高血压疾病疗效，有助于改善母婴结局。

本研究对血清sLOX-1、sRAGE检测显示，联合阿司匹林治疗的观察组患者改善更明显，分析认为：由于阿司匹林可通过抗血小板聚集、抑制血管平滑肌增生等途径，积极清除体内的过氧化物质，降低机体氧化应激反应，缓解血管内皮损伤状态；拉贝洛尔也具有一定改善血管内皮功能作用，两药联合可进一步调节血清sLOX-1、sRAGE的表达。本研究联合用药的患者血压、24h尿蛋白、子宫动脉血流动力学、剖宫产、早产、胎儿窘迫发生率等方面改善更佳，显示出联合用药的降压效果，以及改善子宫动脉血流动力学，提高母婴结局优于单独用药。此外联合阿司匹林用药后并未明显增加产后出血风险，分析认为是由于本研究使用的阿司匹林无小剂量有关。Mone F等[15]研究也显示，随着阿司匹林每日剂量的增加，同样会增加孕妇产后出血量，但若控制阿司匹林小剂量使用可避免此类问题发生。

综上所述，小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗妊娠期高血压疾病疗效显著，可更好调节血清sLOX-1、sRAGE及子宫动脉血流，改善母婴结局，未增加药物不良反应。