血速升颗粒治疗高分级脑胶质瘤术后放化疗患者疗效观察

刘力强

摘要 目的：观察血速升颗粒对高分级脑胶质瘤术后放化疗患者细胞免疫功能及血细胞成分的影响。方法：选取2016年3月至2018年3月河北医科大学第二医院收治的高分级脑胶质瘤患者96例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组48例。所有患者术后进行同步放化疗，对照组给予常规对症治疗，观察组在此基础上加用血速升颗粒。比较2组患者细胞免疫功能及血细胞成分变化情况。结果：观察组43例，对照组42例最终进入研究，同步放化療2周时2组患者白细胞、中性粒细胞、血红蛋白及血小板均出现不同程度的降低，但是观察组患者白细胞及血红蛋白指标高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），中性粒细胞及血小板指数比较，差异无统计学意义（P>0.05）;在同步放化疗结束时，观察组患者的白细胞、中性粒细胞及血红蛋白指标均明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2组患者血小板指数相当，差异无统计学意义（P>0.05）。在同步放化疗结束时，观察组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标明显高于对照组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：高分级脑胶质瘤术后放化疗过程中联合使用血速升颗粒，有有效促进骨髓造血、提升全血细胞数量、增强机体免疫力，值得推广。

关键词 血速升颗粒;高分级脑胶质瘤;手术切除;同步放化疗;免疫功能;血细胞成分;细胞免疫;造血功能

Abstract Objective：To observe the effects of Xuesusheng Granules on cellular immune function and blood cell composition in patients with high-grade glioma after radiotherapy and chemotherapy.Methods：We selected 96 patients with high-grade glioma who underwent surgical resection in The Second Hospital of Hebei Medical University from March 2016 to March 2018 as the subjects of this study.According to the digital table method，they were randomly divided into 2 groups，with 48 cases in each group.All patients underwent postoperative concurrent chemoradiotherapy，while the control group was given conventional symptomatic treatment，and the observation group was added with Xuesusheng Granules on this basis.Cellular immune function and blood cell composition were compared between the 2 groups.Results：Forty-three cases in the observation group and 42 cases in the control group finally entered the study.The leucocytes，neutrophils，hemoglobin and platelets of the 2 groups decreased in different degrees at 2 weeks of concurrent radiotherapy and chemotherapy，but the indexes of leucocytes and hemoglobin in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the indexes of neutrophils and platelets between the 2 groups（P>0.05）.At the end of concurrent chemoradiotherapy，the leukocyte，neutrophil and hemoglobin indexes of the observation group were significantly better than those of the control group（P<0.05），and the platelet indexes of the 2 groups were similar（P>0.05）.At the end of concurrent chemoradiotherapy，the indexes of CD3+，CD4+ and CD4+/ CD8+ in the observation group were significantly higher than those in the control group，with statistical significance（P<0.05）.Conclusion：The use of Xuesusheng Granules in combination with postoperative radiotherapy and chemotherapy for high-grade glioma can effectively promote hematopoiesis of bone marrow，increase the number of whole blood cells and enhance the body immunity，which is worthy of promotion.

Keywords Xuesusheng Granules; High-grade glioma; Surgical resection; Synchronized radiotherapy and chemotherapy; Immune function; Blood cell composition; Cellular immunity; Hematopoietic function

中圖分类号：R739.41文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.028

胶质瘤是由神经外胚层衍化而来的胶质细胞发生的肿瘤，是中枢系统最常见的原发恶性肿瘤，占所有颅内肿瘤发病率的第1位，且预后最差。根据肿瘤恶性程度可分为低分级脑胶质瘤（Low-Grade Glioma，LGG）和高分级脑胶质瘤（High-Grade Glioma，HGG），与LGG比较，HGG分化差，预后较差，单纯手术切除平均生存期较短，约为3～5个月。手术切除是治疗脑胶质瘤首选方法，但是肿瘤呈浸润性生长，根治手术切除具有局限性，术后易复发，因此术后联合放化疗是目前最常用的方案[1]。放化疗过程中会引起贫血[2]，同时白细胞也会降低，患者的免疫力下降，严重影响患者的生命质量，生存率降低[3]。刘明峰等[4]学者以大小鼠为实验动物进行基础实验，证实血速升颗粒可明显改善骨髓造血功能，对于指导临床用药具有重要意义。本次研究所选对象为高分级脑胶质瘤术后放疗患者，研究血速升颗粒对其细胞免疫功能及血细胞成分的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月至2018年3月河北医科大学第二医院收治的高分级脑胶质瘤患者96例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组48例。对照组中男25例，女23例;年龄21～62岁，平均年龄（40.36±4.08）岁;肿瘤部位：大脑半球的额叶14例，颞叶10例，顶叶12例，枕叶10例，小脑2例;病理分级：间变性胶质瘤29例，多形性胶质母细胞瘤19例;肿瘤直径在3.2～9.0 cm之间，平均直径（6.10±0.64）cm。观察组中男28例，女20例;年龄20～58岁，平均年龄（39.75±4.32）岁;肿瘤部位：大脑半球的额叶15例，颞叶8例，顶叶13例，枕叶9例，小脑3例;病理分级：间变性胶质瘤25例，多形性胶质母细胞瘤23例;肿瘤直径在3.5～9.1 cm之间，平均直径（6.03±0.53）cm。2组患者一般资料经比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本次研究经本院医学伦理委员会审批通过（伦理审批号：20151203004S）。

1.2 诊断标准 所有入选者诊断均符合《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》中脑胶质瘤诊断标准[5]，经影像学检查及病理组织学检查明确诊断为脑胶质瘤，且为初次确诊。

1.3 纳入标准 1）WHO分级为Ⅲ级及Ⅳ级，肿瘤细胞恶性程度为高分级。2）患者及家属知情同意。3）术后预存期≥6个月。

1.4 排除标准 1）合并有感染者。2）妊娠期及哺乳期女性。3）合并严重心肝肾功能不全者。4）合并有自身免疫系统疾患者。5）依从性差及精神疾患者。6）既往有糖尿病史者。

1.5 脱落与剔除标准 1）依从性差，未能遵医嘱服药者。2）中途退出研究者。3）研究期间符合指征接受促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）及铁剂治疗者。

1.6 治疗方法 所有入选者明确诊断为脑胶质瘤后择期进行手术切除，术后4周内开始行三维适形放疗（3 Dimensional Comformal Radiation Therapy，3D-CRT）。由放射科及放疗科技师根据CT或MRI共同勾画靶区（Gross Tumor Volume，GTV），此次入选者均为Ⅲ级及Ⅳ级级胶质瘤，临床靶区（Clinical Target Volume，CTV）范围：CT影像的GTV外扩2.0～3.0 cm，MRI影像外扩1.5～2.5 cm。计划靶区（Planning Target Volume，PTV）为CTV外放0.3～0.5 cm。总剂量为60 Gy，常规放疗2 Gy/（次·d），5次/周，6周完成治疗。从放射治疗开始第1天为同步放化疗期，替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）使用方法为：口服TMZ 75 mg/（m2·d），42 d（6周）后即放疗结束时停药，在同步放化疗期结束4周后进入辅助治疗期，口服TMZ 150 mg/（m2·d），连服5 d后停药，23 d后进入第2周期治疗，连续治疗4个周期。在治疗过程中对照组给予常规对症处理，做好皮肤、饮食护理工作，出现胃肠道反应时给予5-HT3受体拮抗剂减轻患者恶心呕吐症状。观察组在对照组基础上加用血速升颗粒（石药集团河北永丰药业有限公司，国药准字Z13020367）1袋/次，3次/d，用水冲服，同步放化疗开始时即开始服用，直至同步放化疗期结束时停药。

1.7 观察指标 分别于术后放化疗开始前、同步放化疗2周及同步放化疗结束时抽取静脉血送检，检验时严格按照说明书进行。

1.7.1 细胞免疫功能 收取静脉血后，采用BriCyte E6型流式细胞仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供）测定T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。

1.7.2 血细胞成分 采用BC-5800全自动血液分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供）检测。

1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，计量资料采用均值±标准差（±s）表示，进行t检验;计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本次研究过程中对照组有6例，观察组有5例剔除病例，其余病例均顺利完成治疗。

2.1 2组患者血细胞成分变化情况分析 同步放化疗2周时观察组患者白细胞及血红蛋白指标高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），中性粒细胞及血小板指数比较，差异无统计学意义（P>0.05）;在同步放化疗结束时，观察组患者的白细胞、中性粒细胞及血红蛋白指标均明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2组患者血小板指数相当，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 2组患者血细胞免疫功能变化情况比较 在同步放化疗结束时，观察组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标明显高于对照组，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

胶质瘤是颅内肿瘤中发病率最高的一类肿瘤，按照病理分级可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级，其中Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ和Ⅳ级为高级别胶质瘤，即恶性胶质瘤，其预后极差，中位生存时间在9～12个月左右[6]。目前恶性胶质瘤手术的治疗以手术配合放化疗为主。随着三维适形及调强技术的应用，在肿瘤细胞得到最大放射剂量的同时，保证正常组织的剂量最大限度减少，因此减少了正常组织的不良反应，胶质瘤的放射治疗取得了较好的临床疗效[7]，但是远期生存率仍未达到理想标准。传统化疗药物多为第一代烷化剂，其脂溶性较差，不易透过血脑屏障，对胶质瘤患者的生存时间影响甚微。随着医学的不断发展，第二代口服烷化剂药物TMZ的问世，给胶质瘤患者带来福音，其脂溶性较好，提高了肿瘤内部的药物浓度。大量研究证实胶质瘤术后患者口服TMZ联合放疗可有效延长其生存时间，约为13～32个月，在临床上得到广泛应用[8-10]。随着治疗的推进，治疗过程中引起的不良反应也不容小觑。TMZ主要的不良反应表现为骨髓移植及胃肠道反应。多为轻中度胃肠道反应，患者出现恶心、呕吐时给予止吐处理后可有效控制其胃肠道反应，TMZ的持续用药及加量用药不受影响。TMZ引起的骨髓移植主要发生在治疗的第1个周期，主要表现为白细胞、中性粒细胞及血小板减少。肿瘤放射治疗会引起贫血，因此本次研究血细胞成分的观察指标为白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白及血小板。本次研究中2组患者在术后放化疗开始前血细胞成分均在正常范围内，且组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。在同步放化疗2周，即服用血速升颗粒2周时，2组患者白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白及血小板均出现不同程度的降低，但是观察组患者白细胞及血红蛋白指标高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），中性粒细胞及血小板指数也高于对照组，组间比较差异无统计学意义（P>0.05），说明服用血速升颗粒可提升患者的白细胞数量及血红蛋白含量。在同步放化疗结束时，观察组患者的白细胞、中性粒细胞计数及血红蛋白指标均明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2组患者血小板指数相当，说明血速升颗粒具有刺激骨髓造血的功能，对于放化疗引起的白细胞减少、中性粒细胞减少及血红蛋白含量下降具有改善作用，但是对于血小板下降作用甚微。所有患者在术后进行同步放化疗及辅助治疗期间，若出现严重的骨髓抑制，必要时给予EPO联合蔗糖铁纠正贫血，蔗糖铁200 mg，氯化钠200 mL静脉滴注，3次/周。为了不对本次研究结果造成干扰，研究期间符合指征接受EPO及铁剂治疗者被剔除出观察组。

放化疗引起的贫血是产生肿瘤相关性贫血的主要因素，放化疗导致红细胞、白细胞下降时，患者免疫功能也会出现降低，增加术后并发症发生，不利于病情恢复，生命质量严重下降[11]。机体在抗肿瘤过程中，T淋巴细胞介导的细胞免疫具有非常重要的作用，能识别并清除恶性肿瘤细胞[12-13]。CD3+反应机体总免疫情况，CD4+具有增强免疫应答过程的作用。CD3+和CD4+是最重要的T淋巴细胞亚群。CD8+通过抑制CD4+的功能，抑制细胞免疫应答。CD4+/CD8+对免疫应答具有调节作用，比值失衡时说明机体免疫功能紊乱。本次研究结果显示在同步放化疗2周时，2组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，CD8+上升，提示放化疗对患者的免疫功能造成损伤，细胞免疫功能处于免疫抑制状态。在同步放化疗结束时，即观察组服用血速升颗粒6周时，观察组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标与对照组比较明显升高，组间比较差异均有统计学意义（P<0.05），说明血速升颗粒可有效改善放化疗引起的细胞免疫抑制状态，对于高分级脑胶质瘤术后放化疗患者细胞免疫功能具有一定的恢复作用。

血速升颗粒主要成分为黄芪、当归、阿胶、鸡血藤、淫羊藿、山楂。方剂中黄芪性温味甘，其主要活性成分为黄芪多糖、黄芪皂苷、黄酮等。当归性甘，味微苦，其主要活性成分为当归多糖。现代药理学研究证实当归与黄芪配伍可促进骨髓造血干细胞增殖分化，刺激机体造血[14-15]。阿胶性平味甘，具有滋阴润肺、补血止血功效，可促进骨髓造血。李志等[16]学者通过研究阿胶对小鼠免疫功能的影响，结果提示阿胶可促进小鼠T淋巴细胞活化，提高免疫功能。鸡血藤具有补血行血，通经活络功效，齐贵阳[17]通过建立大鼠白细胞计数低下的模型后给予鸡血藤提取液与阿胶液，结果提示鸡血藤提取液和阿胶液均可有效地对抗化疗药物引起的白细胞计数下降。淫羊藿性温，味辛甘，具有强筋骨的功效。现代药理学研究表明淫羊藿含有大量的免疫活性成分，可增强机體免疫功能[18]。方中山楂具有化积活血散瘀功效。纵观该方，血速升颗粒具有促进骨髓造血、提升全血细胞数量、增强机体免疫力的功效，可用于高分级脑胶质瘤术后放化疗引起的肿瘤相关性贫血及免疫功能低下的症状，值得推广。

参考文献

[1]中国医师协会神经外科医师分会脑胶质瘤专业委员会.胶质瘤多学科诊治（MDT）中国专家共识[J].中华神经外科杂志，2018，34（2）：113-118.

[2]中国临床肿瘤学会肿瘤相关性贫血专家委员会.肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015—2016版）[J].中国实用内科杂志，2015，35（11）：921-930.

[3]黄敏娜，贾英杰，陈军，等.中医药治疗肿瘤相关性贫血疗效的Meta分析[J].中国中西医结合外科杂志，2017，23（4）：343-348.

[4]刘明峰，杨金霞，刘笑，等.血速升颗粒治疗贫血模型鼠的实验研究[J].河北医科大学学报，2018，39（7）：822-827.

[5]《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组.中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）[J].中华医学杂志，2016，96（7）：485-509.

[6]中华医学会放射肿瘤治疗学分会.胶质瘤放疗中国专家共识（2017）[J].中华放射肿瘤学杂志，2018，27（2）：123-131.

[7]高山宝，李双双，刘娟，等.颞叶胶质瘤非共面三维适形放射治疗与调强放射治疗的剂量学对比研究[J].中国医学装备，2019，16（6）：42-45.

[8]李凯新，孔月，董百强，等.放疗联合替莫唑胺治疗术后高级别脑胶质瘤的临床分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2017，26（2）：133-137.

[9]李琳坤，张辰，刘飒，等.顺铂联合替莫唑胺治疗高级别脑胶质瘤术后患者的效果分析[J].实用癌症杂志，2019，34（1）：100-102.

[10]刘京.恶性脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺化疗同步的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（9）：79-81.

[11]李昱瑛，方玉，李薇.肿瘤相关性贫血的治疗[J].肿瘤代谢与营养（连续型电子期刊），2018，5（3）：103-106.

[12]Mclaughlin L P，Bollard C M，Keller M.Adoptive T Cell Immunotherapy for Patients with Primary Immunodeficiency Disorders[J].Curr Allergy Asthma Rep，2017，17（1）：3.

[13]Anderson A C.Tim-3：An Emerging Target in the Cancer Immunotherapy Landscape[J].Cancer Immunology Research，2014，2（5）：393-398.

[14]李影迪，初杰，范颖，等.当归多糖与黄芪多糖配伍对骨髓造血干细胞增殖分化的影响[J].辽宁中医药大学学报，2016，18（6）：31-34.

[15]陈凌波，张珂胜，黄小平，等.黄芪当归配伍对骨髓造血功能抑制小鼠造血祖细胞增殖的影响[J].中草药，2016，47（24）：4395-4400.

[16]李志，陈壁锋，黄俊明，等.阿胶口服液对小鼠细胞免疫和体液免疫功能的影响[J].中国卫生检验杂志，2008，18（7）：1426-1427.

[17]齐贵阳.鸡血藤提取物与阿胶液体外对化疗大鼠升白细胞计数功效的实验比较[J].抗感染药学，2016，13（2）：276-277.

[18]楊晓旭，王宇，韩贞爱，等.淫羊藿水煎液对小鼠不同免疫水平模型的干预作用[J].长春中医药大学学报，2016，32（1）：14-17.

（2019-01-25收稿 责任编辑：杨阳）