Clippers综合征1例报道并文献复习

陶丽媛，唐金荣，武 茜

南京医科大学第一附属医院神经内科，江苏 南京 210000

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chronic lymphocytic inflamma⁃tion with pontine perivascular enhancement responsive to steroids）简称Clippers 综合征，是一种罕见的可累及大脑多个区域特别是脑干、小脑的中枢神经系统炎性疾病，它以头颅核磁共振（magnatic resonance imaging，MRI）脑桥“胡椒粉”样斑点状强化和激素反应良好为核心特点。目前，Clippers综合征病因及发病机制仍不清楚，亦缺乏特异性的生物标志物。本文报道本院收治的1例Clippers综合征并文献复习。

1 病例资料

患者，男，58 岁。因“反复视物成双40 d”入院。患者2018 年7 月25—26 日颅顶受撞击。后陆续发作右眼异物感、视物成双、头晕头痛、牙痛、鼻根部及额中部抽痛、耳鸣、手麻、面部触碰麻木，可自发缓解。视左时实像与虚像间距增大，视右时实像与虚像间距缩小。外院眼科诊断无明显异常。既往体健，吸烟30年，每日20支，饮酒30年，每日200 g。其余无特殊。神志清，视力正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，右视时右眼外展露白7 mm、左眼内收露白4 mm，右视时见双眼粗大水平眼震，左侧嘴角稍低，无构音障碍，软腭上正常，悬雍居中，咽反射对称，双侧转颈、耸肩有力，伸舌居中，无舌肌萎缩及肌纤维颤动。四肢肌力5级，肌张力正常，右下肢腱反射迟钝，两侧巴宾斯基征（+）。额部皮肤触觉右侧较左侧灵敏。轮替试验左上肢稍差，双侧指鼻试验、跟膝胫试验正常。脑膜刺激征（-）。

血尿粪常规、肝肾功能电解质未见明显异常。2018年9月25日脑脊液检测：蛋白定量0.79 g/L，白细胞计数1×106/L，红细胞计数3×106/L；次日脑脊液细胞学检查：细胞总数轻度增加，以中性粒细胞为主，尚见小淋巴细胞、少数单核细胞、淋巴样细胞、个别红细胞、吞噬细胞、大量红细胞；输血前8项：乙肝表面抗体、e抗体、核心抗体均为阳性；凝血：D⁃二聚体0.63 mg/L。2018年9月27日自身抗体检测：抗核抗体阳性，抗核抗体滴度1∶320；9月29日血清中枢神经系统脱髓鞘疾病抗体谱及9月30日血液+脑脊液寡克隆带检验：未见异常。外院2018年9月16日头颅MRI 示脑桥多发点状高信号病灶（图1），磁敏感加权成像示脑干低信号：含铁血黄素沉积？左侧基底节区腔隙灶；脑内多发斑块状缺血性白质病变（改良Fazekas 2 级）；鼻窦黏膜轻度增厚（图1）。2018年9月27日头颅MRI示：脑桥内多发结节状强化灶，考虑脑白质脱髓鞘病变可能，视神经脊髓炎？双侧额顶叶及侧脑室旁白质内变性灶，Fazekas 2级（图2）。2019年4月17日头颅MRI示：脑桥内多发结节状强化灶，与前片MRI 相比强化范围略缩小，强化程度稍减低。两侧额颞叶皮层多发斑片稍长T2异常信号，较前相仿（图3）。

2018 年9 月26 日起，予甲泼尼龙冲击治疗（160 mg×3 d），29日改为泼尼松60 mg继续治疗，10月9日出院，嘱醋酸泼尼松片每天1次，每次50 mg。以后每周的日剂量减10 mg直至每日5 mg维持。为对抗激素不良反应，予奥美拉唑、碳酸钙、氯化钾等药物治疗。随访示患者2018年10月14日病情明显好转。10 月31 日，门诊复诊，视物成双、行走不稳、不自主流泪及面部感觉异常完全缓解，查体眼球运动正常，右视时未见露白及眼震。2019年4月16日再次复诊，未停用激素并且未再次复发，影像学检查提示病灶有消退趋势。

2 讨论

2.1 发病机制

关于Clippers 综合征发病机制，Weng 等［1］报道乙肝病毒感染可引起中枢神经系统自身免疫反应。病灶对糖皮质激素敏感，减量或停止治疗后复发。本例患者输血前8项示乙肝病毒一过性感染与该机制相符。Pittock 等［2］提出器官特异性自身免疫，靶自身抗原定位于血管周围区域，从而导致血管周围炎症反应。一些患者血清中IgE 水平升高，提示发病机制可能与过敏反应有关。Ma 等［3］发现一些人类疱疹病毒第四型（epstein⁃Barr virus，EBV）编码的潜在蛋白，如EBV核抗原（epstein⁃Barr nucle⁃ar antigens，EBNAs），与宿主蛋白（如神经元蛋白a⁃syNucin）具有线性和功能同源性。机体对EBV免疫的同时可能过度免疫自身同源性蛋白。石中南等［4］提到单纯疱疹病毒感染后引起边缘结构强烈的炎症反应，表达抗N⁃甲基⁃D⁃天门冬氨酸受体抗原的部位暴露于免疫系统，破坏中枢神经系统的免疫耐受，引发自身免疫反应。Hou 等［5］提出抗结核治疗对Clippers综合征是有效的。利福平可以抑制Th17的分化和功能，提示Clippers 综合征可能是Th17 介导的自身免疫疾病。本例患者抗核抗体阳性，滴度1∶320，较为符合该种机制，应当根据患者病情行进一步检测。倘若患者病情的缓解与加重伴随抗核抗体的滴度变化，该方向或许可以成为一个治疗的监测指标。血管病因已经被提议作为Clippers 综合征的病因，Tobin 等报告［6］该例患者出现血管梗死，并且发现大、小血管均有异常。

2.2 症状学

2.2.1 常见症状

Clippers 综合征的临床症状多变，最主要的特征是小脑和脑干综合征的亚急性发作，Dudesek等［7］报道病变可能会进一步延伸到脊髓、幕上、丘脑、基底节、内囊、胼胝体和脑白质等结构。最常见的症状是共济失调，亦可表现为构音障碍、复视、面部感觉的改变或刺痛、假性延髓感染、头晕、恶心、眼球震颤、感觉缺失、痉挛状态、眼球运动障碍、癫痫和认知功能障碍［8-10］。本例患者首发症状为复视及颜面部的刺痛感。水平眼球运动障碍作为初始表现比较少见，但本例患者查体时即发现其有粗大水平眼震，其症状可能与双侧桥脑内侧纵束及桥脑旁网状结构的受累有关。另外，本例患者的头颅MRI示双侧额顶叶及侧脑室旁白质内变性灶，而弥漫性白质病变可能与Clippers综合征有关，患者表现为记忆障碍、精神错乱和情绪失控，然而此例患者尚未表现这样的症状，故须警惕患者病情发展时的上述变化。

2.2.2 罕见症状

Clippers 综合征还表现为中枢神经系统外病变，Syed 等［11］发现CD4+T 细胞炎性增殖累及皮肤以及引发多发肺部及皮肤病变。

2.3 影像学

Clippers综合征患者MRI增强较为均匀，T2加权相和FLAIR相上表现为轻到中度增强。Tobin等［6］发现该病以桥脑和小脑为中心的点状双侧强化，可延伸到大脑的白质和深部脑结构，没有水肿征象。本例患者头颅MRI示脑桥内多发结节状强化灶，符合该病头颅MRI脑血管周围增强病变这一特点。

2.4 实验室检查

Hoftberger 等［12］学者报道神经病理学检查显示血管周围淋巴细胞浸润主要由CD4+T 细胞、CD8⁃T细胞、巨噬细胞、小胶质细胞和少量浆细胞组成。并且CD4+T 细胞的增殖在Clippers 综合征中发挥主要作用。本例患者脑脊液细胞学检查符合上述报道。Syed 等［11］报道Clippers 综合征病变累及皮肤，进行皮肤活检显示海绵状、胞吐、界面改变，真皮组织可见淋巴细胞聚集，通常在血管周围，从稀疏到紧密不等。Joshi等［13］发现Clippers综合征患者经甲泼尼脉龙冲击治疗后，脑脊液IL⁃6水平明显升高。

2.5 诊断与鉴别诊断

关于Clippers 综合征的诊断，曾有报道及总结：①脑干相关体征和症状的发展；②脑干、小脑或脊髓MRI 呈“胡椒面”样增强，无环强化或肿块效应；③血管周围淋巴细胞（以巨噬细胞成分变化为主的T 细胞）浸润，白质和灰质均可受累，无脱髓鞘或血管炎；④类固醇治疗有明显改善，但随着类固醇剂量的减少，复发可能性很大；⑤脑活检组织病理学确认；⑥排除鉴别诊断［2，6，8］。

鉴别诊断对Clippers 综合征十分重要。Ohta等［14］报道称Clippers综合征患者在对类固醇治疗有反应后，出现了边缘性脑炎。故诊断时必须谨慎排除中枢神经系统炎症性疾病。有学者认为Clippers综合征可能是中枢神经系统淋巴瘤的先兆，然而不能排除原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL），因为PCNSL患者可能有不典型的放射学表现，并且可能对类固醇反应良好［5］。除此之外，鉴别诊断还应包括B 细胞淋巴瘤、系统性T 细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、感染、神经结节病、原发性脑血管炎、Neuro⁃Behet’s 病、Sjgren 综合征、多发性硬化、中枢神经系统组织细胞增生症、急性播散性脑脊髓炎、双侧脑干脑炎、Bickerstaff 脑干脑炎、其他炎症性脱髓鞘性中枢神经系统疾病、脑干肿瘤和副肿瘤、胶质瘤、伴中枢神经系统受累的干燥综合征等［6］。

2.6 治疗

Clippers 综合征的临床症状呈亚急性、进展性和间歇性，Joshi等［13］认为早期认识和治疗诊治该病可降低发病率和病死率、降低后遗症的严重程度。

2.6.1 常规治疗

本例患者采取甲泼尼龙冲击治疗及口服泼尼松减量+维持治疗。Hou 等［5］学者称Clippers 综合征初期发作和恶化的治疗方法包括大剂量静脉滴注甲泼尼龙（1 g/d×5 d），后长期口服皮质类固醇（＞20 mg/d），维持缓解和防止复发，停用导致复发。

2.6.2 免疫抑制剂

临床加用免疫抑制剂减少不良反应，延缓病情进展，防止复发［15］，甲氨蝶呤和利妥昔单抗很有希望被临床应用。Hou等［5］发现当甲泼尼龙减少到20 mg/d时，硫唑嘌呤（100 mg/d）可被作为皮质激素的保留剂。同时单用硫唑嘌呤可能也是维持缓解的有效方法。

2.6.3 来氟米特

用来氟米特控制Clippers 综合征具有良好的相对预后［5］。来氟米特是用于治疗类风湿关节炎药物的活性代谢物，可逆地抑制了二氢山梨酸脱氢酶，影响嘧啶代谢从而调节T 细胞。而T 细胞在Clip⁃pers综合征的发病机制中起着重要作用。

2.6.4 干扰素β⁃1a

Dudesek 等［7］发现干扰素β⁃1a（interferonβ⁃1a，IFNβ⁃1a）可替代免疫抑制剂，降低复发频率，减少神经后遗症，并允许糖皮质激素改为低剂量口服（30 mg/2 d）。IFNβ⁃1a 属于一大类分泌蛋白，参与防御病毒感染、调节细胞生长和调节免疫反应，可以减少T 细胞的增殖和迁移，抑制T 细胞介导的免疫反应。

2.6.5 其他

Hou 等［5］报道1 例成功使用羟基氯喹200 mg 每日2次诱导和维持缓解4年的病例。该例抗结核治疗后2个月症状改善，18个月完全缓解。Hou等［5］报道左旋多巴联合肉毒素注射治疗Clippers综合征伴震颤的患者可能有效。

2.7 转归

Clippers综合征不经治疗的临床病程应是复发⁃缓解⁃复发⁃残余神经后遗症，病情呈进行性恶化［8］。Hou 等［5］报道2 例认知功能障碍患者随着时间的推移出现小脑和脑桥的脑萎缩，提示该疾病的神经退行性特征。疾病的复发亦可导致炎性血管闭塞、基底节区多发性急性腔隙性梗塞。

目前，对Clippers 综合征的诊治仍缺乏统一的指南，故仍需要更多有关类固醇保留剂及类固醇激素作用的研究。考虑到多种药物的多重不良反应，临床上患者仍多单用皮质类固醇维持缓解。该病可累及皮肤提示皮肤活检可能是另一个诊断方式，可提供组织病理学证据。治疗前后IL⁃6 水平的变化提示脑脊液IL⁃6水平可能成为Clippers综合征活动的一种新的生物标志物。疾病的转归是否与治疗方案相关，存在一定的争议。