异丙托溴铵联合布地奈德福莫特罗对哮喘-慢阻肺重叠血清炎症因子及肺功能的影响

谭德伦，杨 震，夏明成

（南京江北人民医院呼吸科，南京 210048）

支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病是临床上常见的两大气道慢性炎症疾病，均由于气道的慢性炎症引起细支气管阻塞而出现气流受限和呼吸困难［1］。因其临床表现极为相似，常难以鉴别，且随着研究的不断深入发现常见两者合并的情况，2014年发布的慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）将此合并病统称为哮喘—慢阻肺重叠综合征（asthma-COPD overlap syn-drome，ACOS）［2-3］。有研究表ACOS占所有气道阻塞性疾病的15%～25 %，在老年患者中占半数以上［4］。与哮喘或者COPD相比，ACOS患者病情进展更快，临床症状更加严重，每年发作次数更多，呼吸衰竭等并发症增加，且预后差［5-7］。目前ACOS的治疗，尚无高质量证据的推荐方案，本研究旨在采用异丙托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗ACOS，通过观察治疗前后肺功能、血清炎症因子及生活质量等指标评估临床疗效，为其治疗方案选用提供研究依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月～2018年11月在我院呼吸科门诊就诊，且诊断符合2014年GOLD中ACOS诊断标准［2］的患者，共60例，其中男性35例，女性25例，年龄43～78岁，平均年龄（65.21±7.34）岁。排除标准：青光眼、前列腺肥大及尿潴留患者；既往1 个月有使用糖皮质激素和肾上腺素β2受体激动剂；在半年内发生过心梗、心衰、肝功能异常、肾功能异常等情况。所有入选患者均签署知情同意书，并经我院伦理委员会同意后留取标本。将入选患者按数字表法随机分为3组，各20例。其中联合组男性11例，女性9例；年龄45～76岁，平均年龄65.13±6.34岁。布地奈德福莫特罗组男性11例，女性8例；年龄43～77岁，平均年龄64.33±7.43岁。异丙托溴铵组男性13例，女性8例；年龄44～78岁，平均年龄65.43±6.14岁。3组患者在性别、年龄、病程、吸烟史、血清炎症细胞因子、肺功能等方面无差异（P＞0.05），具有可比性（见表1）。

表1 三组ACOS患者一般资料比较

1.2 治疗方法在常规治疗，如抗感染、吸氧治疗的基础上。布地奈德福莫特罗组采用布地奈德福莫特罗吸入剂（生产企业：瑞典AstraZeneca AB，注册证号：H20090774），每次1吸（含布地奈德160μg，福莫特罗4.5μg），每日2次。异丙托溴铵组选用异丙托溴铵（生产企业：上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字：20130135），每次2揿（含异丙托溴铵40μg），每日两次。联合组采用两种药物联合使用，用药计量与前两组相同。3组用药时间均为6个月，分别于治疗3个月、6个月时检测相关指标并进行生活质量评估。

1.3 观察指标治疗前后，采集清晨空腹肘静脉血，离心留取上层血清，检测血清CRP、IL-4、IL-6 和TNF-α水平；采用肺功能仪检测肺功能；向患者发放圣·乔治呼吸问卷（SCRQ）评估其生活质量。

1.4 统计分析对所有采集数据通过SPSS 17.0统计软件进行统计分析，其中的计量数据以mean±SD的形式表示，同组治疗前后的比较方式采用配对t检验，治疗后两组间比较方式采用成组t检验，计数资料采用卡方检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后血清炎症因子水平变化三组患者治疗后的CRP、IL-4、IL-6 和TNF-α均明显低于治疗前（P均＜0.05）；3组间相比较，联合组血清炎症因子水平在治疗3个月、6个月后均低于其他两组，但在治疗3个月后各炎症因子下降无统计学意义（P均＞0.05），而在治疗6个月后IL-6 和TNF-α与其他两组单药相比有统计学意义（P均＜0.05），见表2。

2.2 三组患者治疗前后肺功能比较与治疗前比较，三组患者的FEV1、FEV1/FVC和FEV1预测值水平均明显升高，差异有统计学意义（P均＜0.05）。三组组间比较，联合组患者在治疗3个月、6个月后的上述三项指标均明显高于其他两组，且组间比较差异明显，有统计学意义（P均＜0.05），见表3。

表2 三组ACOS治疗前后血清炎症因子水平比较

表3 三组ACOS治疗前后肺功能变化情况

2.3 三组患者治疗前后SCRQ评分变化与治疗前 比较，三组患者的症状评分均明显下降，差异有统计学意义（P均＜0.05）。三组组间比较，联合组患者在治疗3个月后，症状评分与布地奈德福莫特罗组相比无统计学意义（P＞0.05），与异丙托溴铵组相比有统计学意义（P＜0.05）。治疗6个月后的症状评分，与其他两组比较均有统计学意义（P均＜0.05），见表4。

表4 三组ACOS治疗前后SCRQ评分变化

2.4 安全性评价在实验进行过程中，两组患者治疗期间均未报告严重哮喘和COPD 进展事件；未发现严重不良反应事件。

3 讨论

哮喘—慢阻肺重叠综合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）作为一种新近提出的疾病概念，在临床表现上常表现为持续性的气流受限，且同时兼有哮喘和慢阻肺的主要临床特性和病理特点。现有临床资料显示，与支气管哮喘或慢阻肺相比，ACOS患者具有病情进展快，临床症状更严重，恶化程度高，发作频率更大，急性呼吸衰竭等危及生命的并发症发生率明显增加的特点［8-9］。极大的影响了患者的生活质量，使得该类患者的住院率和医疗费用大幅度增加，加重了个人和社会的经济负担。

ACOS的发病机制尚不明确，相较于哮喘主要表现为由CD4+、Th2淋巴细胞介导的以嗜酸性粒细胞和肥大细胞增高为特征的气道慢性炎症，COPD表现为由CD8+、Th1淋巴细胞介导的以中性粒细胞和巨噬细胞增高为主的炎症，有研究发现ACOS可出现类似COPD系统性炎症反应，血清炎症因子检测中可表现为白介素-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子水平上升，且痰液内中性粒细胞计数显著增高［10-12］。在炎症因子的作用下，气道发生重塑，出现不完全可逆性气道阻塞，并常伴有气道高反应状态［13-14］。目前针对ACOS的治疗方案缺乏高级别的循证医学证据支持，临床治疗中主要参考哮喘指南和慢阻肺指南。2012年西班牙慢阻肺指南推荐“混合慢阻肺哮喘”首选吸入糖皮质激素联合长效支气管扩张剂治疗，能明显改善肺功能、呼吸道症状并减少急性加重的发作次数。该指南中还推荐糖皮质激素、长效支气管扩张剂及长效抗胆碱能药物三联治疗［15］。

本研究中，我们选用布地奈德福莫特罗联合异丙托溴铵治疗ACOS，并观察其治疗前、治疗3个月及6个月的临床效果。研究结果表明，经过治疗后，联合组的CRP、IL-6 和TNF-α水平均明显低于其他两组；且随着治疗时间的延长，联合组的IL-6 和TNF-α水平较单一用药的两组进一步下降。在肺功能指标方面，联合组的FEV1、FEV1/FVC和FEV1预测值水平均明显高于大一用药组。三组患者的SCRQ评分均明显降低，并且联合组的变化更为明显，变化幅度高于单一用药组。综上，布地奈德福莫特罗联合异丙托溴铵治疗ACOS，患者临床效果显著，可以明显的改善患者的血清炎症指标、肺功能及生活质量，值得推广应用。