妊娠肝内胆汁淤积综合征患者血清总胆汁酸与新生儿肺损伤程度及预后的相关性分析

陈韵琳，程 远，刘艳红

（广州市番禺区中心医院，广州 511400）

妊娠期肝内胆汁酸淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），是一种妊娠中晚期的常见肝脏疾病，全球发病率为0.4%～5.0%，我国发病率为0.1%～15.6%［1］，患者临床表现为皮肤瘙痒、黄疸和血清总胆汁酸（Total serum bile acid，TBA）明显升高［2］，ICP对孕妇的影响不大，但对胎儿会造成严重的影响，是引起胎儿窘迫、早产及新生儿窒息的重要原因之一［3，4］。有研究表明，ICP孕妇所生产的新生儿肺损伤发生率明显高于健康孕妇，且新生儿肺损伤程度与孕妇TBA水平呈正相关［5］。因此，本研究回顾性分析ICP孕妇的临床资料，旨在探索ICP孕妇TBA与新生儿肺损伤程度及预后的相关性，进一步探究ICP对围产儿的影响，现报到（剖析）如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015（2013）年1月～2017年1月于我院进行产检并（我们医院无产检）分娩的ICP孕妇52例（观察组）为观察组，选取同期正常妊娠孕妇50例为对照组，回顾性分析所有孕妇的临床资料。纳入标准：依据《妇产科学》［6］（第八版）ICP诊断标准，观察组所有孕妇均诊断为ICP，诊断标准：1）妊娠中晚期发病，2）主要症状为皮肤瘙痒；3）TBA水平明显升高且超过10μmol/L；4）血清转氨酶（ALT和AST）轻度或中度升高；5）分娩后约2周内，皮肤瘙痒症状消失、肝功能迅速恢复正常。所有研究孕妇均为单胎妊娠。排除标准：患妊娠期高血压、糖尿病孕妇；胎儿畸形；其它肝胆系统疾病造成及药物引起的TBA，如：胆石症、妊娠期急性脂肪肝等。观察组孕妇年龄21～37岁，平均年龄（26.35±6.06）岁，孕周24～39周，平均孕周（34.17±6.83）周，初产妇24例，经产妇28例；对照组孕妇年龄21～38岁，平均年龄（25.79±5.88）岁，孕周23～40周，平均孕周（34.62±7.16）周，初产妇22例，经产妇28例。两组孕妇的年龄、孕周及初/经产比例等一般性资料无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法实验室指标测定：抽取孕妇空腹静脉血5mL，肝功能指标测定采用贝克曼 AU-5400全自动生化分析仪，检测孕妇AST、ALT及TBA水平，ALT、AST为仪器配套试剂，TBA试剂为强生有限公司生产。（我院的已核对）对孕妇行多普勒彩色超声检测，测量胎儿肺主动脉血流指数，包括收缩期主动脉末期流速（S/D）、阻力指数（RI）及搏动指数（PI）。

1.3 观察指标及评价标准对比两组孕妇TBA、AST及ALT水平；对比两组孕妇围产结局，主要包括早产、羊水污染、胎儿窘迫及新生儿死亡；对比两组新生儿肺损伤发生率；对比两组孕妇分娩方式和分娩孕周；对比两组新生儿质量Apgar评分；对比新生儿肺主动脉血流指数对比；并分析孕妇血清TBA水平与新生儿肺损伤程度相关性。

羊水污染标准［7］：羊水呈浅绿色为Ⅰ度污染；羊水呈深绿色为Ⅱ度污染；羊水呈棕黄色，且呈粘稠状为Ⅲ度污染。胎儿窘迫的诊断标准［7］：羊水出现Ⅱ度污染；胎心＞160次/min或胎心＜120次/min，且伴胎心晚期减速。Apgar评分为对新生儿进行皮肤颜色、心搏速率、呼吸、肌张力及反射五项评分。10分为正常新生儿，评分＜7分（4～7分含7分）提示新生儿有轻度窒息，评分＜4分提示新生儿有重度窒息。

1.4 统计学方法采用 SPSS 19.0 软件包进行统计学分析，计量资料以mean±SD，两组孕妇血清TBA、AST及ALT水平、分娩周期、新生儿质量、Apgar评分、新生儿肺面积肺面积/体重和（未提及）肺主动脉血流指数对比采用t检测，相关性分析采用Pearson，两组新生儿肺损伤发生率、两组孕妇不良围产结局发生率、剖腹产比例对比采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇血清TBA、AST及ALT水平对比观察组孕妇血清TBA、AST及ALT水平明显高于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组孕妇血清TBA、AST及ALT水平对比

2.2 两组新生儿肺损伤发生率对比观察组新生儿肺损伤发生率为40.38%，对照组新生儿肺损伤发生率为12.00%，观察组新生儿肺损伤发生率明显高于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组新生儿肺损伤发生率对比［n（%）］

2.3 两组孕妇分娩方式和分娩孕周对比观察组孕妇剖宫产19例（36.54%），对照组孕妇剖宫产5例（10.00%），观察组剖宫产率明显高于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。观察组孕妇分娩孕周明显短于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组孕妇分娩方式和分娩孕周对比

2.4 两组孕妇围产结局对比观察组孕妇不良围产结局发生率为69.23%，对照组孕妇不良围产结局发生率为8.00%，观察组孕妇不良围产结局发生率明显高于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组孕妇围产结局对比［n（%）］

2.5 两组胎儿肺主动脉血流指数对比观察组新生儿Apgar评分显著低于对照组新生儿，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。观察组胎儿肺主动脉血流指数S/D、RI及PI均高于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组胎儿肺主动脉血流指数对比

2.6 孕妇血清TBA水平与新生儿肺损伤程度相关性分析观察组中，新生儿发生新生儿肺炎、呼吸窘迫及窒息对应孕妇血清TBA水平分别为（22.65±4.76）、（35.28±7.76）和（65.84±14.52）μmol/L，孕妇血清TBA水平与新生儿肺损伤程度呈正相关（r=0.653，P=0.000）。

3 讨论

ICP是孕妇妊娠中晚期常见并发症之一，也称为产科胆汁淤积症，其发病机制尚未完全明确，多数学者认为与环境、遗传、雌激素及免疫等因素有关［8-10］。ICP对孕妇的影响不大，孕妇妊娠结束后临床症状会迅速消失，但ICP会对胎儿造成严重的影响，容易造成新生儿早产、新生儿肺炎、呼吸窘迫及窒息等不良结局，严重时还会导致新生儿死亡［11，12］。ICP孕妇的临床特征为皮肤瘙痒、TBA明显升高［13，14］，有研究显示，TBA水平过高会增加孕妇子宫平滑肌收缩，从而诱发孕妇宫缩，引发早产，并且TBA会改变细胞膜通透性，影响患者肝功能，导致转氨酶（AST和ALT）水平升高［15，16］。还有研究显示，当ICP孕妇体内TBA水平达到40μmol/L后，TBA每升高1μmol/L，该ICP孕妇出现不良妊娠结局的可能性就增加1～2%［17］。Brouwers等［18］通过回顾性分析215例ICP患者临床资料，结果显示，随着血清TBA水平升高，患者的诊断孕周及分娩孕周均有所提前。因此，本研究回顾性分析ICP孕妇的临床资料，旨在探索ICP孕妇TBA水平对孕妇围产结局的影响。研究发现，观察组孕妇血清TBA、AST及ALT水平明显高于对照组，观察组分娩孕周明显短于对照组，且观察组孕妇不良围产结局发生率明显高于对照组。由此说明，ICP孕妇血清TBA、AST及ALT水平会明显升高，且血清TBA水平升高会增加孕妇不良围产结局发生率。肖静等［19］研究发现，重度ICP孕妇的妊娠结局差，且胆汁酸与转氨酶水平越高，孕妇的妊娠结局越差，该结果与本研究均可说明TBA水平升高会增加孕妇不良妊娠结局的发生率。这可能是因为孕妇体内高浓度的TBA会通过胎盘进入胎儿体内，TBA进入胎盘后会破坏线粒体膜，从而产生氧自由基，会影响胎儿对氧的利用率，从而导致胎儿窘迫等不良妊娠结局的发生。TBA水平升高也会增加子宫平滑肌收缩，诱发宫缩，引发早产。还有研究报道，TBA还会应引起孕妇的胎盘滋养细胞肿胀和绒毛间质水肿，从而导致胎盘绒毛间腔狭窄，血流量减少，最终导致胎儿供养不足，出现胎儿窘迫及胎儿死亡等不良妊娠结局［20］。此外，胆汁酸中还含有硫磺酸，硫磺酸会对胎儿生长发育造成影响，还可能引发胎儿早产、宫内窘迫及围产儿窒息等并发症［21］，这也可能是造成孕妇不良围产结局发生率升高的原因之一。

胎儿肺部微血管与肺泡同步发育，发育过程贯穿整个胚胎期，随着胎儿肺部的发育，间质血管会出现逐渐分级化，肺动脉内径会不断变宽，血流峰值流速会不断变大，RI会不断变小［22］。因此，可以通过测量胎儿肺主动脉血流指数（S/D、RI、PI）来判断胎儿肺血循环的改变。本研究发现，观察组胎儿肺主动脉血流指数S/D、RI及PI均高于对照组，可能是由于TBA过高会对胎儿肺部毛细血管造成损伤，加快了肺细小动脉的收缩，从而增大了肺循环阻力，影响了胎儿肺部的发育。2008年，zecca等［23］研究发现，ICP孕妇生产新生儿的支气管肺泡灌洗液中检测到胆汁酸，由此提示，胆汁酸可能与新生儿肺损伤存在关系。因此，本研究还探究了孕妇血清TBA水平与新生儿肺损伤相关性，研究发现，观察组新生儿肺损伤发生率为40.38%，对照组为12.00%，观察组新生儿肺损伤发生率明显高于对照组。Apgar评分显著低于对照组。观察组中，孕妇血清TBA水平与新生儿肺损伤程度呈正相关。由此提示，TBA过高会造成新生儿肺损伤，ICP孕妇所产新生儿可能存在轻微窒息，孕妇血清TBA水平与新生儿肺损伤程度呈正相关，证实TBA与胎儿肺损伤及围产胎儿不良预后存在密切关系。

综上所述，ICP孕妇血清TBA水平与新生儿结局存在密切关系，ICP孕妇血清TBA水平会显著升高，ICP孕妇所生新生儿肺损伤发生率及孕妇不良围产结局发生率也明显升高，且ICP会对胎儿肺血循环造成影响，孕妇血清TBA水平与新生儿肺损伤呈正相关。