恩替卡韦联合软肝化坚颗粒对慢性乙肝患者肝纤维化影响的临床研究

曹德冠，王青平

（1.万宁市人民医院感染科，万宁 571500；2.海南医学院第二附属医院急诊科，海口 570311）

肝纤维化是肝组织中细胞外基质成分的过度增生和异常沉积，从而导致肝脏结构和功能异常的一种病理改变。肝纤维化早期如进行及时治疗，可逆转肝纤维化发展，但如若未对肝纤维化做出及时处理，其将随着时间的推移逐渐发展成为肝硬化、肝癌等疾病。肝纤维化及其晚期肝硬化和肝癌在全世界发病率和死亡率较高，会对患者生命造成严重威胁，给社会带来沉重的经济负担［1］。目前用于治疗CHB的药物主要为核苷（酸）类似物和干扰素［2］。恩替卡韦是使用最为广泛的核苷（酸）类似物药物，其主要是通过与HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷发生竞争性抑制，从而阻止病毒在体内复制［3］。目前预防HBV肝纤维化的主要手段是去除病因，然而肝纤维化的形成机制极其复杂，西医做到针对性治疗难度较大［4］。这方面，中医中药的抗纤维化优势明显，中药联合病因治疗早已得到广泛的认同。本研究采用核苷（酸）类似病毒药物恩替卡韦联合软肝化坚颗粒治疗CHB肝纤维化患者，对照组采用恩替卡韦单药治疗，旨在探讨恩替卡韦联合软肝化坚颗粒低CHB患者肝纤维化情况的影响，现报道结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2014年5月～2018年10月于本院就诊的CHB肝纤维化患者86例作为研究对象。其中男性52例，女性34例；年龄34～62岁，平均（49.3±10.1）岁；病程1～11年，平均（8.3±4.3）年；HBeAg阳性共86例。所有患者均符合2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》［5］中的标准，采用随机数字表法，将86例患者分为研究组与对照组，每组各43例，纳入标准：近期未接受系统性治疗的患者；同意接受此项研究；符合CHB诊断标准，排除标准：妊娠或哺乳期妇女；合并严重的心肺功能损伤；合并其他类型病毒性肝炎、胆汁淤积、自身免疫性肝炎等；肝炎后肝硬化失代偿期患者；对研究药物过敏。本研究已通过我院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 方法两组患者均给予常规的保肝治疗。对照组口服博路定恩替卡韦片（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字：H20052237，规格：0.5mg×7片/盒），1粒/次，1次/d；研究组在对照组的基础上口服软肝化坚颗粒（生产厂家：石家庄市第五医院制剂室制备，批准文号：冀药制字Z20051044），15g/次，3次/d，6个月为一疗程，两组患者分别治疗一疗程。

1.3 临床检测采用美国贝克曼库尔特公司生产的全自动生化分析仪检测肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（alanine amiotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferse，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-gl utamyltranspeptadase，GGT）。采用放射免疫法检测透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层粘连蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（III procollagen amino terminal peptide，PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）（上海酶联生物科技有限公司）。采用法国Echosens生产的FibroScan502仪器M探头对患者进行肝硬度值测量，于右侧腋前线至腋中线低7/8肋间或第8/9肋间，多次测量取平均值。

1.4 疗效评价显效：HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C三项指标治疗前2项或以上高于正常值，治疗后检测值水平下降≥50%；有效：HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C三项指标治疗前2项或以上高于正常值，治疗后检测致水平下降≥40%；无效：未达到有效。

1.5 统计学方法应用SPSS 19.0软件处理和分析，计量资料以mean±SD表示，采用t检验，率的比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标的比较两组患者治疗后肝功能指标ALT、AST、GGT均显著低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗后ALT、GGT显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标的比较两组患者治疗后血清肝纤维化四项指标HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均显著低于治疗前水平，差异具有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗后PC-Ⅲ、Ⅳ-C指标显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者治疗前后血清肝纤维化四项指标比较

2.3 两组患者抗纤维化疗效的比较研究组抗纤维化总有效率为90.7%，对照组为72.1%，研究组抗纤维化总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组抗纤维化疗效比较［例（%）］

2.4 两组患者治疗前后门、脾静脉内径及Fibroscan肝脏硬度值比较两组患者治疗后门静脉内径、脾静脉内径及肝脏硬度值均显著低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗后门静脉内径、脾静脉内径及肝脏硬度值均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗前后门、脾静脉内径及Fibroscan肝脏硬度值比较

2.5 不良反应研究组中有2例患者服药后出现恶心、呕吐等症状，对照组患者治疗期间服药后出现头痛1例，2例恶心，两组患者治疗期间均未出现因药物治疗而引发的不良反应。两组患者在不良反应的发生率上无明显差异（P＞0.05）。

3 讨论

肝纤维化既是一种病理性状态，又是一组临床和病理综合征，可损伤肝脏的结构和功能，主要是由慢性炎症和多种不同的趋化因子和细胞因子的活性所驱动，导致免疫细胞的浸润和基质表达细胞类型的增加，胶原纤维等细胞外基质异常沉积，细胞外空间增加［6，7］。

恩替卡韦是治疗CHB肝纤维化首选的抗病毒药物，其具有很高的抗病毒能力和遗传抵抗力［8，9］。相关研究显示，恩替卡韦可改善CHB患者肝功能、肝纤维化及MELD评分［10，11］。复方中药由多成分组合而成，可多靶点联合发挥抗纤维化作用，本研究中所使用的软肝化坚颗粒主要是由丹参、黄芪、三棱、莪术、当归等组成［12］，丹参可改善细胞对间质性胶原酶的分泌作用，并抑制细胞外胶原的生成，从而加速了肝组织纤维化的机体内重吸收［13］。黄芪可通过增加基质金属蛋白酶-1（MMP-1），抑制基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）的表达，从而达到抑制细胞外基质合成的功能，过往多项研究中均表明黄芪具有抗纤维化的能力［14］。过往研究显示，恩替卡韦联合不同中药制剂可有效抑制CHB患者HBV复制，改善肝功能，显著降低肝纤维化程度［15］。

本研究中研究组采用了核苷（酸）类似物恩替卡韦联合软肝化坚颗粒进行抗纤维化治疗，结果得出，研究组患者治疗后肝功能恢复情况要优于对照组，这提示着恩替卡韦联合软肝化坚颗粒对于肝功能的修复能力有优于单项恩替卡韦治疗，软肝化坚颗粒在肝功能的恢复中起到了重要的作用。

传统的肝纤维化程度的评估主要是依赖肝穿刺病理活检，但穿刺活检具有创伤性切不能动态的反映肝纤维化的发展过程［16］。评价肝纤维化程度的无创性指标较多，其中就包括肝硬度测量、APRI评分、FIB-4指数、HA、LN等［17，18］，本研究通过传统的肝纤维化四项指标来对恩替卡韦联合软肝化坚颗粒抗纤维化能力进行评估，LN为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，主要存在于基底膜的透明层中，其在正常人体血清中的含量较低，但当机体发生肝纤维化情况时，LN的合成会增加，血清中LN的水平会急剧增加。 HA是一种蛋白多糖，由组织中的纤维母细胞合成，经淋巴系统进行血液，当发生肝纤维化时，血清中HA含量会异常升高，且升高的幅度也最为明显。PC-Ⅲ是Ⅲ型胶原的前体，主要由活化的肝星状细胞合成释放入血，其含量也可反映肝纤维化程度。Ⅳ型胶原是基底膜的主要成分，与LN构成基底膜的骨架结构。本研究结果中，两组患者经治疗后，血清肝纤维化四项指标均显著低于治疗前，且研究组治疗后PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平显著低于对照组，差异具有统计学意义。本研究还结合了影像学技术对肝纤维化程度进行评估，长期口服抗病毒治疗药物可改善相当一部分CHB患者肝硬度，瞬时弹性成像技术是一种无创性测量CHB患者肝脏僵硬度的方法，早就被证实是一种评价CHB患者病情进展的有用临床工具［19］。肝硬度测量可用于监测CHB患者抗病毒治疗过程中肝纤维消退情况的评估，虽然采用FibroScan测量肝脏僵硬度用于评估肝纤维化情况也存在着一定的局限性，易受炎症活动的影响，但其还是诊断肝纤维化一种有效的方法，相关研究显示，FibroScan肝硬度测量诊断CHB患者肝纤维化具有较高敏感性和特异性［20］。本研究中，两组患者治疗后门、脾静脉内径及肝硬度值均低于治疗前，研究组患者治疗后门、脾静脉内径及肝硬度值均低于对照组，在对两组患者抗纤维化疗效的比较上，研究组的总有效率为90.7%，对照组的总有效率为72.1%，研究组治疗的总有效率高于对照组。这提示着两种治疗方法均有一定的抗纤维化作用，但联合用药的抗纤维化效果明显。

综上所述，恩替卡韦联合软肝化坚颗粒抗纤维化效果显著，联合用药抗纤维化效果要优于单独用药。