脑微出血对急性缺血性卒中患者血管再通后功能预后的影响

魏雨菲

2018年12月，Stroke 杂志刊登了一篇题为“Impact of microbleeds on outcome following recanalization in patients with acute ischemic stroke”的文章。下面就该研究进行相关内容介绍和分析。

1 研究介绍

1.1 研究背景 脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指脑内小血管渗漏引起的较小的、圆形或卵圆形的血管周围含铁血黄素沉积，可应用梯度回波（gradient echo，GRE）T2*加权MRI技术来检测。CMBs通常被认为是出血性和缺血性卒中的标志物，并且是卒中后出血性并发症的预测因子。此外，有证据表明CMBs在神经功能障碍和残疾中也发挥着重要作用。因此对于接受溶栓治疗的患者，CMBs可能提示脑出血风险较高且功能预后较差。然而，迄今为止，CMBs对接受溶栓治疗的急性缺血性卒中患者临床结局的潜在影响仍存有争议，且机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）治疗大血管闭塞性卒中的新标准尚未得到充分评估，因此CMBs对溶栓患者临床结局的影响尚不清楚。鉴于此，该研究旨在探讨CMBs的存在与否、负荷及位置对接受溶栓治疗（包括MT）的急性缺血性卒中患者功能性结局的影响，特别是对于血管再通成功的患者。

1.2 研究方法 该项单中心前瞻性队列研究数据来源于韩国的急性卒中登记研究5（Clinical Research Center for Stroke registry-5，CRCS-5）。纳入标准包括：发病6 h内的急性缺血性卒中患者；接受静脉溶栓或MT治疗；治疗前或治疗时进行了头颅MRI检查（包括T2*加权GRE成像）；影像学检查提示急性缺血性病变。

CMBs定义为GRE成像上局灶性、圆形、小面积的信号缺失区域，且直径＜10 mm。根据入院时MRI将患者分为不同亚组进行分析，包括无CMB和有CMB；CMB位置：脑叶与脑深部或幕下；CMB负荷：分为Ⅰ级（1个CMB）、Ⅱ级（2～4个CMBs）、Ⅲ级（≥5个CMBs）。另外，血管成功再通定义为mTICI分级≥Ⅱb。

主要结局为3 个月m R S 评分，良好结局为功能独立（m R S 评分0～2分）。次要结局包括症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、出血转化（hemorrhagic transformation，HT）、早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）、新发CMBs和死亡。

1.3 主要结果 研究共纳入1532例患者，其中165例患者（10.8%）存在CMBs。两组患者基线特征中，年龄、性别、心房颤动病史、基线NIHSS评分及脂代谢紊乱病史存在统计学差异，余基线特征差异无统计学意义。

无CMB组和有CMB组3个月时的良好结局率无显著差异（44.3% vs 37.6%，P=0.121）；而再通患者组中，无CMB患者中良好结局人数显著高于有CMB患者（57.0% vs 36.0%，P＜0.001）（图1）。

图1 脑微出血存在与否与3个月预后的关系

在多变量分析中发现，血管再通患者中，存在CMB，尤其是CMB高负荷和位于脑叶，与3个月时的不良预后（aOR=0.57，95%CI 0.33～0.97，P=0.038）（图2）及症状性颅内出血（aOR=3.21，95%CI 1.37～7.49，P=0.007）显著相关。

图2 脑微出血与3个月预后的多因素分析结果

亚组分析发现，血管再通患者的良好结局显著高于未再通患者（53.9% vs 36.9%，P＜0.001）（图3A）；在全部患者中，血管再通与良好结局显著相关（aOR=3.32，95%CI 2.53～4.36，P＜0.01）（图3B）。然而，对于存在CMB的患者，未发现血管再通对结局的有利影响（aOR=1.27，95%CI 0.60～2.65，P=0.272）（图3B）。在预测3个月功能结局时，存在CMB与血管再通之间存在显著的交互作用（interaction）（P=0.006）（图3B）。

图3 脑微出血与3个月预后关系的亚组分析

1.4 研究结论 存在CMBs，特别是当其为高负荷且位于脑叶时，是3个月临床预后不良的独立预测因素，并且可能增加急性缺血性卒中血管再通患者发生症状性颅内出血的风险。另外，与大血管闭塞后没有血管再通的患者相较，CMB在血管再通的患者群体中会产生更加不利的影响。

2 Q&A

本研究统计学方法的亮点主要集中于图3中的交互作用分析。

Q1：什么是交互作用？

A1：当两个或多个因素同时作用于一个疾病或结局时，就可能产生交互作用。当两个因素同时存在时，所导致的效应（A）不等于二者单独效应相加之和（B+C）或相乘之积（B×C）时，则称因素之间存在交互作用。当A＞B+C或B×C时称存在正交互作用，又称协同作用（synergy）；当A＜B+C或B×C时称存在负交互作用，又称拮抗作用（antergy）。本文图3B的多因素分析中，当CMB与血管再通两个因素同时作用于良好结局时，存在负交互作用（P=0.006），且为校正了混杂因素的独立作用。

Q2：本研究为何要进行交互作用分析并依据CMB存在与否进行分层？交互作用分析有何作用？

A2：本研究旨在探讨CMB对接受溶栓治疗的急性缺血性卒中患者功能性临床结局的影响，特别是对于血管再通成功的患者。因此，在图3中，作者分析了CMB与血管再通两个因素同时作用于良好结局时，二者之间的交互作用。作者依据CMB存在与否将患者分为两层，分析在不同层中血管再通对于预测3个月功能结局的作用。亚组分析发现，血管再通患者的良好结局显著高于未再通患者，另外，作者指出由于MT治疗的应用，血管再通成功的比例大幅增高，且对于血管再通的患者来说，CMBs对临床结局可能有更显著的影响，故本研究更为关注血管再通成功的患者。因此，本研究选择依据CMBs存在与否进行分层，侧重于探讨血管再通这一具有更重要临床意义的因素对于功能结局的影响。在交互作用分析中，按不同变量分层分析，如果交互作用的P值不显著，表明不同层结果一致，研究结果可靠；如果交互作用的P值显著，表明不同层结果不一致，可能是研究的亮点。

Q3：交互因素与混杂因素的区别是什么？

A3：当存在交互因素时，研究因素与结局之间的效应会发生真实改变，这是研究者需要发现、描述和报告的，它的存在与否与研究设计本身无关，不是需要控制的偏倚。而混杂因素是可能影响研究真实性的因素，但可以在研究设计时加以预防，并在统计分析时予以校正。在统计分析中，研究者需要先判断某因素是否是混杂因素，再进行是否存在交互作用的判断。

Q4：交互作用、调节效应以及中介效应三者有何区别？

A4：交互作用指因素A和因素B相互依赖而影响结局C的发生；调节效应（effect modification）指因素A对结局C的影响关系受到因素B的影响，此时因素B为调节变量。即在统计模型中，当暴露因素按第三变量分层后估计暴露在每一层中与疾病的联系强度时，调节效应被定义为暴露因素在各层中与疾病的联系强度因第三变量的存在情况不同而大小不同；中介效应（mediation）指因素A对结局C的影响关系不是直接的因果链关系，而是通过因素B间接产生，此时因素B称为中介变量，因素A通过因素B对结局C的间接影响称为中介效应；调节效应和交互作用在统计模型上无本质区别，但调节效应中能够指定谁是自变量，谁是调节变量；而交互作用中两个变量地位是等价的。