口腔速溶膜剂改良药物剂型的研究方法＊

魏 婷，王丹丹，赵 雅

(1.兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730020;2.兰州大学第一医院东岗院区，甘肃 兰州 730030;3.平凉市第二人民医院，甘肃 平凉 744000)

膜剂（films）是在20 世纪60 年代开始研究并应用的一种制剂，为药物溶解或均匀分散于成膜材料中制成的薄膜状固体制剂。膜剂生产工艺简单，使用方便，适于多种途径给药，临床应用日趋广泛。传统的膜剂包括口腔溃疡膜、皮肤用抗生素药膜，可供口服、口含、舌下给药,眼结膜内给药、阴道内给药,皮肤或黏膜创伤、表面的贴敷等。自2000 年以来，随着数个新型口腔速溶膜剂（Oral Dissoving Films,ODF）产品在国外的开发及成功上市，ODF 开始获得了国内外的广泛关注。新型口腔速溶膜剂具有以下特点：（1）速溶，黏膜粘附性好，能在短时间内在口腔内溶解，起效快。（2）药物经口腔黏膜吸收，经舌下黏膜静脉吸收的药物直接进入体循环，较口服剂型提高了生物利用度。（3）易于携带，服用方便，应用于小儿及吞咽困难的老年人或术后患者，患者用药顺应性良好。因此，膜型药物的开发不再局限于个别品种药品，其使用方便，适用范围广的特点，成功应用于处方药物、维生素、保健品、口服生物利用度低的药品，并作为传统口服片剂、胶囊等的替代剂型受广泛关注。

1 口腔速溶膜剂的发展

中国是最早将口腔膜剂收载入药典并生产应用的国家，《中国药典》2015 年版第二部中对膜剂的定义为：原料药物与成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜使用。已收载的膜剂包括壬苯醇醚膜、克霉唑药膜、哈西奈德涂膜、复方炔诺酮膜，制剂通则中对膜剂的外观、包装、重量差异、微生物限度要求进行了规定。欧洲药典对膜剂的定义为：放入口中可迅速分散的单层或多层薄膜状制剂。自2000 年以来，国内外已开发的膜剂产品包括：苯佐卡因膜剂、咖啡因膜剂[1]、由氢溴酸右美沙芬膜剂、多奈哌齐速溶膜剂、盐酸苯福林膜剂、盐酸苯海拉明膜剂[2]、格列吡嗪口腔粘附膜剂[3-4]、甲氧氯普胺速释膜剂[5]、地塞米松口腔速溶膜剂及普鲁氯嗪口腔崩解膜剂等[6-7]、叶黄素等。

2 口腔速溶膜剂的处方组成及筛选方案

2.1 口腔速溶膜剂的处方组成

膜剂由原料药成分和膜材组成。膜剂的载药量较低，一般为膜材总重的1%～25%（w/w）。适宜给药剂量在20mg 以下的药物。其中，原料药可选用水溶性或脂溶性成分，而膜材应为水溶性材料。用于制备膜剂的膜材包括：成膜材料即水溶性高分子聚合物，增塑剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂等，其中成膜材料与增塑剂是主要成分。成膜处方对膜剂的性质具有较大影响，因此在膜剂的开发时，应充分讨论成膜材料性质并筛选出合适的处方。常用的各材料成分、种类及比例见表1。

表1 口腔速溶膜剂的处方组成

成膜材料中以纤维素类材料及聚乙烯醇最为常用，具有良好的成膜性能；增塑剂的加入能提高高分子聚合物的成膜性能，改善膜剂耐折度，保证其在使用及包装中的完整性，以甘油、丙二醇、聚乙二醇-400(PEG-400)最为常用。2010 年，FDA 批准的Strative 制药的昂丹司琼口腔速溶膜剂Zuplenz 中以赤藓糖醇为矫味剂，与普通蔗糖相比，其吸湿性低利于储存，不参与糖代谢适合糖尿病患者服用，在口腔中溶解吸收热量最多从而产生清凉感等优势，是具有应用价值的矫味剂。此外，根据药物性质，膜剂中还可添加着色剂如胶态二氧化硅、助溶剂吐温等调节制剂的处方。膜剂的处方要求辅料安全无刺激，符合药用标准。

2.2 处方设计和筛选

通过处方前研究工作确定选定的药物成分适于设计膜剂处方后，需了解药物和辅料的所有物理、化学性质和相容性，基于药剂学药物制剂处方的优化设计思路，一般先通过预试验方法，选择一定的辅料和制备工艺，采用优化技术对处方进行优化设计[8]。根据试验内容，可首先设计单因素试验，假定各因素间没有交互作用，在设计试验时只考虑一个对指标影响最大的因素，其他因素尽量保持不变，筛选出影响膜剂性质的各因素最佳水平。一般需筛选成膜材料及增塑剂的种类、比例范围。在单因素试验的基础上，若需考虑处方中各成分间的交互作用对膜剂性质的影响，则可根据正交设计、均匀设计、析因设计的实验设计原则，安排多因素多水平试验。正交设计应用统计方法分析实验结果，推断各因素的最佳水平（最优处方），因素间搭配均匀，不仅能把每个因素的作用分清，找出最优水平搭配，还可考虑到因素的联合作用，并可大大减少试验次数。均匀设计法采用多元回归分析、逐步回归分析法得到多远回归方程，通过求出多远回归方程的极值即可求得多因素的优化条件。析因设计研究各因素的所有组合下的实验结果（效应），由此判断哪个因素对结果的影响最大，以及哪些因素之间有交互作用。不仅可以检验每个因素各水平间的差异，更是检验各因素之间有无交互作用的一种有效手段[8]。膜剂处方筛选指标的选择应根据药物性质、膜材特点及制剂设计的初衷，合理筛选。Manjunath B.Mendon 等开发的苯磺酸氨氯地平口服膜剂以HPMC K15、支链淀粉、阿拉伯胶、PEG-400 等为膜材，并以膜剂厚度、外观、崩解时限、拉伸强度等为评价指标，对高分子聚合物的浓度、增塑剂的种类进行了大量筛选，最终确定了最优处方[9,10]。GanshAajput 等研制的降血糖药物格列吡嗪口腔粘附膜剂，设计了两因素三水平[32]的完全析因设计试验，以拉伸强度、延伸率以及8h 制剂释放度为评价指标进行处方筛选，最终筛选出羟丙基淀粉、PEG-400作为成膜材料和增塑剂。

3 口腔速溶膜剂的制备及质量评价方法

3.1 膜剂制备方法

包括溶剂浇铸法、半固体制备法、热熔挤压法、固体分散挤出法、滚动制备法等。溶剂浇铸法最常用，水溶性辅料与药物充分分散于溶剂中，搅拌均一后倾倒于平坦器具上，适宜温度下蒸干溶剂即得。以溶剂浇铸法制备水溶性药物膜剂，最常用的纤维素衍生物为成膜材料，PEG 为增塑剂，首先制备水溶液，经除泡、铺膜、烘干、脱膜过程制备膜剂。固体分散挤出法适用于易结晶药物的膜剂制备，不相容的成分与药物形成了固体分散体[11]。

3.2 性质评价

中国药典中的评价指标单一简单，已不适合新型膜剂的质量评价要求。国外的文献资料中对膜剂的质量评价主要包括物理性质（机械性能）评价、物相分析以及制剂学评价三部分。

3.2.1 物理评价

膜剂的机械性能在一定程度上反应膜剂材料的拉伸及韧性，包括拉伸强度、延伸率、耐折度等。拉伸强度即膜剂在断裂时的最大拉力与横截面积之比；延伸率为膜剂能被最大拉伸的百分比；耐折度为膜剂在同一位置被反复折叠至断裂的次数[11]。

3.2.2 物相分析

物相分析指的是对物质中各组成成分的存在的状态、形态、价态进行确定的分析方法。

膜剂中药物结晶的形成会降低制剂中药物经黏膜透过量，影响药物溶出、降低吸收效率[12]。因而，在制备膜剂中应抑制药物的结晶，以无定型固态存在的药物生物利用度更高，吸收更好。物相分析通过差示扫描量热技术、X 射线衍射技术、扫描电镜等化学手段研究。Aditya Dinge 制备的广谱抗菌药三氯生口腔速溶膜筛选过程中，以体外释放度为指标筛选处方后，对优选的两个处方进行了X 射线衍射分析（X-ray），结果表明，F9 处方中衍射峰强度较F8 处方的峰强度更弱，在处方F8 中无明显的特征衍射峰，而处方F9 中，在2θ 角为14°及16°处分别有一特征峰，与原料药三氯生的X 射线衍射特征峰（13.8°及16°）相符。表明药物在F8 处方中以全结晶形态存在，而在F9 处方中部分结晶，具有更好的体内外效果，因而选择部分结晶的为优化处方[13]。Viviana De Caro 等以溶剂浇铸法制备了呋塞米口腔速溶膜剂，并以DCS 法验证了呋塞米以非晶态固体分散形式存在，药物嵌合在聚合物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）中，形成无定型状态[14]。Satyanarayan Pattnaik 等人以乙基纤维素、聚乙烯醇等成膜材料，以PVP 为抑晶剂，通过溶剂浇铸法制备昂丹司琼膜剂，并选用不同的溶剂如氯仿、二氯甲烷、甲醇及氯仿/乙醇混合物，考察了昂丹司琼结晶状态，结果表明以氯仿为溶剂能抑制药物结晶[15]，但作为口服给药制剂，也应综合考虑制剂的安全性。

3.2.3 药剂学性质评价

主要包括：外观、平均厚度、平均片重、融化时限、体外释放度、含量均匀度、体内生物利用度等。药剂学评价也可根据药物性质及制剂的开发需求，选定对药物作用、药效具有明显影响的指标来评价膜剂的质量。2015 版中国药典第四部中膜剂项下规定:膜剂外观应完整光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡。其重量差异限度根据膜剂平均重量不同，规定在±7.5%、±10%、±15%三个限度内。含量均匀度可参照该药物片剂的检查项下规定进行，不再赘述。

本文通过查阅国内外文献发现，体外释放度的评价方法尚需建立统一质量标准，以模拟口腔内环境。文献中用于膜剂体外释放测定的装置多种多样，包括Franz 扩散池装置、溶出度测定转篮、溶出度测定桨；速释制剂的释放度测定可根据美国药典(USP)32 一NF27<711>溶出度测定法第四法漏槽式溶出度测定法，模拟膜剂粘贴于口腔中，只由少量水流过膜剂表面的状态，在不同时间段收集溶出液，测定释放度。释放度数据因装置及测定条件不同而有所差异。中国药典透皮制剂的体外释放度测定采用桨碟法，将膜剂固定于碟片之间定时取样，采用50r·min-1转速，释放条件相对温和，用于考察制剂性质，并以30min 内制剂在pH 6.8 PBS 中的释放度作为评价膜剂质量的标准之一。

3.2.4 制剂稳定性考察

稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，是通过一系列的实验来揭示制剂的稳定性特征。设计开发的膜剂在经过处方优化、性质评价后，其稳定性数据也是决定制剂质量的重要指标。膜剂的稳定性考察可参照 《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中对贴剂考察项目的要求，对膜剂外观性状、释放度、有关物质、含量进行考察。包括影响因素实验、加速试验和长期实验等。影响因素实验主要考察制剂对光、湿、热、氧化等的敏感性，主要的降解产物及途径，并据此确定加速试验的防治条件及选择合适的包装材料。可将膜剂真空包装于铝箔袋中，取三批次样品，开展加速试验考察在高于长期贮藏条件下（温度40℃±2℃）和湿度（相对湿度75%±5%）放置6 个月的稳定性；开展长期实验考察制剂在拟定贮藏条件下（温度25℃±2℃和湿度、相对湿度60%±10%或温度30℃±2℃和湿度、相对湿度65%±5%）放置12 个月的稳定性。

3.3 体内药代动力学评价

膜剂的优势之一在于药物经口腔黏膜吸收速度更快，生物利用度更高。基于口腔黏膜角质层特点，舌下黏膜、颊粘膜为未角化细胞，药物吸收迅速。药物经舌下静脉吸收后直接进入体循环，不受肝脏首过效应影响，生物利用度高于传统口服片剂、胶囊，可作为替代剂型开发。因此，膜型药物的体内药代动力学评价及血药浓度达峰时间、峰浓度、生物利用度等参数在其制剂的质量评价中至关重要。常用的受试动物为beagle 犬、新西兰白兔、大鼠等。参比制剂可选择市售片剂、口崩片、颗粒剂等，根据制剂开发的需求选择；受试制剂为开发的口腔速溶膜剂。

膜剂载药量低，单剂量小于5mg，试验设计时可根据标准动物的等效剂量比值折算系数计算给药剂量。给药途径包括灌胃、舌上、舌下、口腔崩解等。受试动物给药前一天晚上禁食，次日早晨设计给药。定时采血用于血药浓度测定分析。王兵等开发了苯甲酸利扎曲普坦速溶膜剂并在Beagle 犬体内进行了药动学试验，以苯甲酸盐溶液灌胃给药作为参比，结果表明，苯甲酸盐速溶膜和口服灌胃同剂量溶液的血药浓度-药时曲线下面积（AUC）、峰浓度经方差分析无显著差异(P>0.05)，两者具有相似的药动学行为，自制口溶膜的相对生物利用度F 为(97.5±11.4)%。Fatemeh?Rezaee 等开发了卡托普利口腔速溶膜，以市售卡托普利舌下片为参比制剂为在新西兰白兔体内进行了药动学评价。高效液相色谱法测定了各采血点动物体内药物浓度。结果表明卡托普利口腔速溶膜与上市片剂的AUC 分别为1500.34±16.72μgh·L-1和926.50±12.94μgh·L-1。速溶膜剂更高的AUC 表明其吸收程度优于舌下片剂，表明速溶膜剂的药物释放和粘膜吸收速度和程度较片剂更好，能更好地消除肝脏首过效应[16]。Allam A[17]开发了负载酒石酸美托洛尔囊泡的口腔速溶膜剂并在家兔体内进行了药代动力学研究。结果表明经舌下给药的速溶囊泡膜剂的绝对生物利用度显著高于口服片剂（91.06% ±13.28% vs 91.06% ±13.28%）。

4 前景展望

目前，国内外已将多种药物用于新型口腔速溶膜剂的研究。对于半衰期短、给药频次高、口服生物利用度差的药物，舌下粘膜吸收的膜剂是具有极大开发前景的剂型。此外，膜剂结合新型药剂技术也成为了目前研究的新热点：将纳米粒、纳米纤维、纳米晶体[18]、脂质体、囊泡等新技术与膜剂相结合，给药方便，极大地提高药物的吸收速度和生物利用度，同时又解决了药物性质对膜剂开发的限制问题。在未来的药物制剂开发中，口腔速溶膜剂有望替代口崩片在口腔黏膜给药中广泛应用。目前国内已审批的多项专利如涂膜机、融化时限测定装置等，也为膜剂的标准化开发提供了有利条件。相信在多学科在科研工作者的努力下，膜剂将在未来的给药系统展现不可估量的价值。