玻璃体内注射康柏西普治疗特发性脉络膜新生血管

翟改霞 王少鹏 苏元镇 王作芬 信兆亭

发性脉络膜新生血管(idiopathic choroidal neovascularization，ICNV)指没有明确眼部及全身疾病病因的脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)。ICNV为黄斑区的渗出性脉络膜视网膜病灶，伴有出血及视网膜下新生血管，对中心视力的影响极为严重[1]。ICNV单眼患病多见，且发病年龄多<50岁，无性别差异。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知新生血管形成的主要刺激因子[2]。近年来，抗VEGF药物被广泛应用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、病理性近视CNV、视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变等血管性疾病。我国自主研发的抗VEGF药物康柏西普，2013年底被中国食品药品监督管理总局批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。它具有作用时间长、亲和力强、多靶点等特点[3]。目前，康柏西普用于治疗ICNV的临床研究报道还很少，本研究回顾性分析我院玻璃体内注射康柏西普治疗的20例20眼ICNV患者的临床资料，以评价其安全性和有效性，为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料对2015年6月至2017年10月于我院眼科经视力、眼压、裂隙灯、眼底镜、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)检查确诊并行玻璃体内注射康柏西普治疗的20例20眼ICNV患者的临床资料进行回顾性分析，所有患者均采用1+PRN治疗策略。第1次随访时间为首次注射后1周，以后每月随访1次，且均完成6个月的随访。20例中，男9例，女11例，年龄 23～43(31.80±6.60)岁，从出现自觉症状到就诊时间为 3～30(17.90±8.24)d。20例患者均有不同程度视物变形、视力下降，黄斑中心凹或其附近见黄白色或灰黄色、圆形或椭圆形渗出病灶，伴有水肿、片状弧形或环形出血、病灶处见荧光素渗漏。本研究排除了病理性近视、老年性黄斑变性、弓形虫病、血管样条纹症、眼外伤、脉络膜肿瘤、眼拟组织胞浆菌病等眼部及严重全身疾病。本研究获得医学伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法所有患者均住院治疗，向患者及家属讲明玻璃体内注射康柏西普治疗中、治疗后可能出现的不良反应及并发症。治疗前3 d左氧氟沙星眼液滴眼每天4次预防眼内感染。手术室内，5 g·L-1盐酸丙美卡因眼液滴眼3次行表面麻醉，5 g·L-1碘伏溶液行结膜囊冲洗，于距角巩膜缘3.5～4.0 mm颞下方睫状体平坦部垂直进针入玻璃体内，注入康柏西普0.05 mL(0.5 mg；成都康弘生物科技有限公司)，无菌棉签压迫穿刺点，防止药物反流，指测眼压正常，结膜下注射地塞米松2.5 mg、阿米卡星20 mg，无菌敷料包扎。第2天打开包扎敷料，眼压正常、无感染征象者出院，出院后患眼给予妥布霉素地塞米松眼液滴眼1周减轻炎症反应，不适随诊。治疗后1周门诊复查观察有无不良反应及有效性，然后每月随访1次，每次随访均行最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)(以EDTRS字母数记录)、眼压、眼底、OCT、FFA检查，并记录眼部及全身不良反应发生情况。若BCVA降低10个字母及以上、黄斑中心凹视网膜厚度(central macular retinal thickness，CRT)增加、新的病灶出现，则可行玻璃体内再次注入康柏西普0.05 mL(0.5 mg)。

2 结果

2.1 注射次数20眼中，玻璃体内注射1～3(1.60±0.68)次，其中注射1次者10眼，注射2次者8眼，注射3次者2眼。

2.2 BCVA及CRT变化治疗后1个月，7眼(35.0%)BCVA提高>20个字母数，13眼(65.0%)BCVA提高>10～20个字母数；治疗后6个月，13眼(65.0%)BCVA提高>20个字母数，5眼(25.0%)BCVA提高>10～20个字母数，2眼(10.0%)BCVA提高≤10个字母数；20眼视物变形均不同程度减轻。BCVA、CRT治疗前与治疗后不同时间点整体比较差异均有统计学意义(F=47.52、24.64，均为P=0.000)。两两比较结果显示，治疗后各时间的BCVA、CRT与治疗前比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)；治疗后1个月、3个月、6个月BCVA与治疗后1周比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)；余治疗后各时间点间两两相比，BCVA、CRT差异均无统计学意义(均为P>0.05)。具体数据见表1，典型病例图片见图1。

表1 治疗前后不同时间点的BCVA及CRT变化

时间BCVA/字母数CRT/μm治疗前55.15±6.82342.75±36.39治疗后1周61.50±6.16301.15±32.16治疗后1个月71.00±5.10231.85±30.25治疗后3个月73.90±6.75240.05±56.99治疗后6个月77.95±5.12229.75±48.18

2.3 FFA检查随访6个月时，17眼病灶渗漏停止，3眼病灶渗漏面积明显缩小，20眼均未出现新的病灶。

图1 27岁女性ICNV患者治疗前后检查图。A：注药前OCT：黄斑区视网膜神经上皮层增厚，视网膜色素上皮层可见增厚隆起的强反射光团、连续性破坏；B：注药后1个月OCT：视网膜神经上皮层厚度较注射前明显变薄，强反射光团较前缩小；C：注药后2个月OCT：视网膜神经上皮层厚度较治疗后1个月变薄，强反射光团较治疗后1个月缩小；D：注药前眼底照片：黄斑中心凹上方可见黄白色病灶，周围环以视网膜下出血，下方血管弓旁见一陈旧性病灶；E：注药前早期FFA，可见黄斑中心凹上方片状强荧光，周围为环形遮蔽荧光，随着染料不断渗漏，荧光持续增强；F：第一次注药后1个月早期FFA示病灶缩小，荧光素渗漏明显减轻

2.4 并发症发生情况随访过程中，球结膜下出血4眼，未做任何处理，1周后出血自行吸收；2眼玻璃体内注药后眼压暂时性升高，达25 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，未做任何处理，第2天眼压降至正常；角膜上皮损伤2眼，1周后均恢复正常。20眼在随访期间均未发生青光眼、眼内炎、白内障进展、视网膜脱离等眼部严重并发症或全身不良反应。

2.5 注射次数与治疗前BCVA及CRT关系相关性分析结果表明，注射次数与治疗前BCVA(r=0.02，P>0.05)、治疗前CRT(r=0.08，P>0.05)均不相关，考虑与CNV的活动有关。

3 讨论

ICNV与年龄相关性黄斑变性的病理基础相似，导致视力下降的主要原因是黄斑区CNV的形成。ICNV由于病因不明尚无法行病因治疗，目前只能参照年龄相关性黄斑变性针对CNV进行治疗。光动力疗法既往多被用于治疗ICNV，以有效封闭CNV病灶，使渗出、出血减少，视功能改善[4]。但光动力疗法花费高昂，对某些CNV患者的视力提高作用有限，因而未被广泛应用于临床[5]。有研究表明[6]，ICNV患者血清中VEGF浓度较对照组明显升高。VEGF特异性结合血管内皮细胞，使血管通透性增加，是目前已知新生血管形成的主要刺激因子[7-8]。近年来，抗VEGF药物治疗成为了年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、息肉样脉络膜血管病变、CNV等血管性疾病的主要治疗方法。目前临床上应用的雷珠单抗、贝伐单抗等抗VEGF药物，大多为单克隆抗体，通过单靶点VEGF-A对VEGF与受体的结合起抑制作用，因玻璃体内注射次数较多且价格高昂而未被广泛应用。康柏西普作为抗VEGF生物制剂的一种，可通过胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-A等多靶点对VEGF与受体的结合起抑制作用，从而对内皮细胞增殖和新生血管的生长起抑制作用[9]。动物实验结果表明，康柏西普在抑制CNV的形成及发展中发挥重要作用[10]。最新的Ⅲ期临床试验结果表明，康柏西普每月1次、连续3个月的初始治疗后，大部分视网膜病变患者获得了良好的视力预后[11-12]。

本研究回顾性分析了玻璃体内注射康柏西普治疗ICNV 20例20眼患者的临床资料，随访6个月，治疗后的BCVA与治疗前相比均有不同程度提高，治疗后1个月时，35.0%的患眼 BCVA提高>20个字母数，65.0%的患眼BCVA提高>10～20个字母数；治疗后6个月，65.0%的患眼BCVA提高>20个字母数，25.0%的患眼BCVA提高>10～20个字母数，10.0%的患眼BCVA提高≤10个字母数，且20眼视物变形均不同程度减轻。治疗后CRT较治疗前明显变薄，差异有统计学意义(P<0.05)，且病灶均不同程度局限。2眼玻璃体内注药后眼压升高至25 mmHg，未予处理，第2天降至正常。随访6个月时，17眼病灶渗漏停止，3眼病灶渗漏面积明显缩小，20眼均未出现新的病灶，表明康柏西普玻璃体内注射能稳定ICNV患者的病情，提高BCVA。

有研究报道[13]，玻璃体内注射抗VEGF药物有心脑血管意外发生的风险，本研究随访期间均未发生心脑意外等不良反应。路航等[14]对康柏西普治疗62眼湿性AMD患者的临床资料进行回顾性分析，所有患者按照3+PRN方案行康柏西普玻璃体内注射，随访(9.53±2.16)个月，末次随访时BCVA较治疗前明显提高，CRT较治疗前明显变薄，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，54.84%CNV停止渗漏、37.10%渗漏减少、8.06%渗漏无变化，除2眼眼压升高外，未发现与药物注射有关的其他不良反应。焦明菲等[15]回顾性分析15例15眼高度近视CNV患者行康柏西普玻璃体内注射的临床资料，治疗后BCVA较治疗前明显提高，黄斑水肿明显减轻，病灶荧光素渗漏明显缓解，且未发生玻璃体积血、眼内炎、心脑血管意外等严重不良反应。

与湿性年龄相关性黄斑变性相比，ICNV患者眼底出血较少、水肿相对较轻，为了减轻患者的经济压力从而增加依从性，我们采用了1+PRN的治疗策略，并取得了较好的疗效。需要指出的是，康柏西普玻璃内注射并不是针对ICNV发病原因的治疗，且必要时需重复注射。

综上，本研究结果表明，玻璃体内注射康柏西普对ICNV患者的治疗安全有效。但本研究样本量有限且随访时间短，长期疗效和安全性尚需大样本、长时间观察。