重组人干扰素α2b喷雾剂治疗手足口病临床疗效研究

李强

手足口病是儿童时期常见的传染性疾病，引起本病的病原体主要为小RNA病毒科肠道病毒属。主要致病血清型包括柯萨奇病毒（Coxasckie virus，Cox）A组4～7、9、10、16型和B组1、3、5型，埃可病毒的部分血清型和肠道病毒71（enterovirus type 71，EV 71）等，其中以Cox A16及EV 71最为常见[1]。5岁以下儿童多见，尤以3岁以下年龄组发病率最高，以发热、手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹为主要临床表现；重症手足口病例多由EV 71感染引起，若救治不及时，个别患儿可出现严重心、肺、脑并发症，如脑炎、脑膜炎、神经源性肺水肿等[2]，病情凶险，病死率高，极大威胁患儿健康，尽早对手足口病患儿开展有效治疗是改善预后的重要措施。近年来，本院对手足口病患儿采用患处局部喷涂重组人干扰素α2b喷雾剂治疗，取得了较好的临床疗效。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2014年7月—2017年7月平潭综合实验区医院儿科收治住院的手足口病患儿，收集其中经过EV 71/Cox A16病毒特异性核酸检测确认的70例（经过CDC检测阳性）手足口病患儿纳入研究。记录患儿一般资料、病史、症状、体征、病毒核酸检测结果和病程转归情况。

两组患儿年龄、性别、就诊前病程、病原构成及血液学指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。两组患儿均完成整个治疗过程，无中途退出病例。

1.2 手足口病诊断和纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合中华人民共和国国家卫生健康委员会制定的《手足口病诊疗指南（2018年版）》（简称指南）中手足口病的诊断标准者；（2）临床信息完整者；（3）入院时病程≤3 d；（4）入院时主要器官功能正常，不符合《指南》上所描述的重症类型；（5）家属知情同意。

1.2.2 排除标准 （1）对重组人干扰素α2b喷雾剂中任一组分过敏者；（2）入院时有严重心肝肾功能损伤、代谢性疾病者；（3）入院时存在其他中枢神经系统功能紊乱或癫痫者；（4）临床资料不全者；（5）严重营养不良者；（6）治疗中曾使用其他抗病毒药物者。

1.2.3 剔除标准 （1）依从性差或不能遵守试验要求者；（2）发生严重不良反应者，合并判定不良反应与重组人干扰素α2b喷雾剂相关性强，不宜继续进行试验者；（3）诊疗过程中应用糖皮质激素或静脉免疫球蛋白（IVIG）者。

1.3 分组与方法

采用随机数字法将70例手足口病患儿分成对照组和试验组。对照组采用常规对症治疗，包括清淡饮食，做好口腔和皮肤护理，药物及物理退热治疗，保持呼吸道通畅，营养支持，维持水、电解质平衡等对症支持治疗[3]。试验组采用常规对症+局部喷涂重组人干扰素α2b喷雾剂治疗。常规对症治疗的方法同对照组。同时，给予患儿患处（口咽部及躯干）喷涂的重组人干扰素α2b喷雾剂[商品名：捷抚，天津未名生物医药有限公司生产，国药准字S20030028规格：20 mL：200万IU（240喷）/瓶]，每次1～2喷，每天3次，若患儿疱疹面积较大，可多次喷涂，确保整个创面均喷涂到，以7 d为一治疗周期。

1.4 评估指标

（1）热程：每日4次测量腋温，以每日最高体温为记录点，体温大于等于37.4℃的天数为热程；（2）皮疹消退时间：斑丘疹/水疱完全消退时间；（3）口腔疱疹消退时间；（4）住院天数；（5）病原学转阴时间及阴转率：于住院7 d内每日留取咽拭子、疱疹液标本，存于-80℃冰箱，以PCR法检测特异性病毒核酸，每收集50份标本检测一次。第7天咽拭子及疱疹率标本病毒核酸检测阴性计为病原学转阴率。（6）重症病例发生率：符合《指南》中描述的危重型病例，即累及神经系统和心肺功能衰竭；（7）不良反应发生率：每日监测两组患儿生命征，包括体温、呼吸频率、心率、血压，分别于住院第1、7天抽血查血常规、血生化，包括白细胞数（WBC）、红细胞数（RBC）、血小板数（PLT）、总蛋白（TP）、总胆红素（TB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）。1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，计数资料以率（%）表示，计量资料两组间比较采用t检验，计数资料两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床症状消失时间及住院天数比较

试验组患儿发热消退时间、皮疹消退时间、口腔疱疹消退时间及住院天数较对照组均明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 两组患儿病原学检查转阴情况比较

住院第7天时，试验组EV 71和Cox A16阴转率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；住院期间，试验组EV 71和Cox A16转阴时间均较对照组明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 两组患儿不良反应发生率比较

试验组出现食纳减退1例，对照组出现白细胞减少1例，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患儿入组前后及治疗过程中，心率、呼吸、血压组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组患儿入组前后及治疗过程中血常规及生化各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。在治疗期间，两组患儿均未出现严重不良反应。

2.4 两组患儿重症发生率比较

对照组重症发生率为8.57%（2例肺出血，1例肺水肿）；试验组重症发生率为5.71%（1例肺出血，1例肺水肿）；两组患儿重症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患儿人口学资料及临床资料比较

表2 两组患儿临床症状消失时间及住院时间（d，

表2 两组患儿临床症状消失时间及住院时间（d，

表3 两组患儿病原学检查转阴情况比较

3 讨论

手足口病（hand foot and mouth disease，HMFD）是肠道病毒导致的一种儿童时期常见传染病，已知约20多种单股正链小RNA病毒可引起手足口病[3]，其中以柯萨奇病毒A组16型、肠道病毒71型较常见。因为RNA是一种非常不稳定、易变的结构，复制时可致宿主免疫功能紊乱，所以其传播速度快，传染性极强，易引起大面积流行。此病一年四季均可发病，以每年3～5月高发，从本文研究病原学构成上看，本区手足口病病原以Cox A16型比例略占多数[4]。

袁圣福、李洁等[5]指出感染EV 71型手足口病患儿的血清IgG、IgA含量以及外周血T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+含量分别为（7.86±2.64）g/L、（0.62±0.55）g/L、（54.3±6.4）%、（33.4±4.3）%、（21.4±3.2）%，均显著低于健康体检儿；蒋春华等[6]通过重组人干扰素α2b诊疗手足口病证实了重组人干扰素α2b外用可以改善患儿免疫功能，下调细胞炎症因子水平，二者均提示手足口病可影响患儿的免疫系统。笔者认为患儿口腔溃疡疼痛、皮肤灼感、睡眠不安等不适也会加重其免疫紊乱，因此在病毒清除过程中，提高机体的细胞免疫是非常重要的。

在感染初期，手足口病病毒侵入咽部、消化道淋巴结增殖形成第一次病毒血症时，出现皮疹、咽痛、流口水等，为普通型手足口病。当手足口病病毒侵入咽部、消化道淋巴结、肝、脾等增殖形成第二次病毒血症时，将导致患儿体内强烈的炎症反应，亦有认为感染后免疫性损伤是发病机制之一，以致患儿的脑干和颈髓上段引起的病毒性脑炎、病毒性脑膜脑炎、病毒性脑干脑炎等严重的变态反应而出现β肾上腺素大量释放，周围血管收缩、血压升高，肺动脉压升高，神经源性肺水肿出血或心衰，为重症手足口病[7]。

目前手足口病治疗尚无公认有效的抗病毒药物。既往常用利巴韦林抗病毒治疗[8]，但其疗效不佳，且副作用较明显，临床获益不大。我们认为治疗的目的应是把手足口病控制在第一次病毒血症时期，阻断其发生第二次病毒血症和发生强烈的全身炎症反应。

重组人干扰素α2b具有广谱抗病毒作用，治疗手足口病时，经喷涂后可均匀附着于口腔、咽部和炎性皮肤，能有效和机体细胞表面特异性膜受体结合，诱导机体产生免疫应答[9]，在一定程度上增强局部组织T细胞、NK细胞等免疫细胞的活性，如增强巨噬细胞的吞噬作用、增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤细胞的功能[10]。其次干扰素刺激细胞产生抗病毒蛋白，即抗病毒抗体，进而抑制RNA病毒的复制。第三、干扰素抑制病毒复制的效果持久，单位创面病毒的载量减少，延缓了溃疡面的进展发生，而且干扰素是一种具有广谱病毒活性的低相对分子质量糖蛋白，还可以促进细胞生长和分化，在一定程度上机体有了调节免疫反应的时间，从而有效增强机体免疫力[11]，这对于第一次病毒血症的患儿至关重要，特别是对疱疹破溃引起的疼痛有减轻作用。

通过喷涂给药途径可使黏膜局部药物浓度增加，在一定程度上减少了静脉用药的毒副作用和喂药困难，对提高药物使用安全性具有较积极的意义，特别是减少了病毒载量[12]至症状减轻和阻断病毒向纵深渗入血分的第二次病毒血症，起双重作用。这种方法适用于各年龄组的患儿，按规定时间使用，依从性好。从研究数据显示，试验组发热消退时间、皮疹消退时间、口腔疱疹消退时间及住院时间相比对照组均明显更短，证实在常规对症治疗的基础上对患儿加用重组人干扰素α2b喷雾剂有助于增强疗效。

本文资料数据显示，住院第7天，试验组中EV 71和Cox A16型手足口病患儿病毒转阴率均高于对照组（41.67% vs. 23.08%、66.67% vs. 29.41%，P＜0.05），病毒转阴时间较对照组亦明显缩短[（5.36±0.69）d vs.（7.23±0.85）d、（5.42±0.78）d vs.（7.68±0.85）d，P＜0.05]，说明药物可经循环系统作用至全身，从而发挥抗病毒及抗炎作用。由于患儿的特异性体质的不同，在对照组和试验组均有重症病例发生，分别为8.57%、5.71%，差异虽无统计学意义，但仍提示试验组重症发生率有减少的趋势，有待加大样本量深入研究。

本品经皮肤或黏膜给药，可通过皮肤和黏膜上皮吸收，直接在局部发挥抗病毒作用，从药代动力学角度看，重组人干扰素α2b起效快，减少其体内代谢对其生物活性的影响，而且部分由皮肤分泌作用还以原型清除[13]，不易增加患儿不良反应发生率。从7天复查末梢血等各项指标影响不明显，试验组不良反应发生率和对照组无显著差异，本文证实重组人干扰素α2b皮肤或黏膜给药具有较好的安全性。

综上所得，对手足口病患儿实施重组人干扰素α2b喷雾剂治疗有助于更好减轻发热、改善口腔疱疹等症状，缩短其住院时间，效果较佳，临床值得推广。