同步推量调强放疗联合多西他赛同期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果及短期预后观察

权建华，张富利，许卫东

非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的70%～80%，其中晚期NSCLC约占40%[1-3]。多数NSCLC患者就诊时已发展至晚期，失去了手术根治机会，临床对于此类患者常给予化疗以延缓肿瘤进展，延长生存期，改善生活质量，但总体疗效和预后较差。多项研究表明，同步放化疗可显著提高晚期NSCLC患者临床疗效，改善预后[4-5]。多西他赛是肿瘤患者常用的化疗药物，临床疗效肯定，但常规放疗对于肿瘤的局部控制效果不持久。晚期NSCLC患者的治疗重点为局部控制。多项肿瘤放疗学组的试验数据表明，放疗剂量强度与肿瘤患者的局部控制率和存活率呈显著正相关，即放疗剂量强度越高，患者局部控制率和存活率就越高[6-7]。因此，同步推量调强放疗(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy, SIB-IMRT)应运而生。Detterbeck等[8]研究显示，较常规调强放疗(intensity modulated radiation therapy， IMRT)，SIB-IMRT可提高肿瘤靶区分次剂量，提高生物学效应，从而最大程度减少肿瘤后期加速再增殖。目前SIB-IMRT已广泛应用于前列腺癌、食管癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤的治疗[9]，但应用于晚期NSCLC的报道较少[10]。基于此，本研究探讨SIB-IMRT联合多西他赛同期化疗治疗晚期NSCLC的临床效果和短期预后。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月—2018年4月解放军总医院收治的87例晚期NSCLC，其中男51例，女36例；年龄21～72(48.22±11.93)岁；病程2.17～4.83(3.39±0.96)个月；体质量指数17.66～24.73(20.99±2.47)kg/m2；病理类型为鳞癌55例，腺癌32例；TNM分期为ⅢA期34例，ⅢB期53例；临床分型为中央型42例，周围型45例。根据放疗方式的不同，分为观察组(n=43)和对照组(n=44)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①经病理组织学或细胞学检查证实为NSCLC，且依据“美国抗癌联盟会第7版肿瘤分期标准”[11]，经胸部增强CT、腹部和颈部淋巴结彩色多普勒超声、头颅增强MRI、骨扫描及全身PET-CT，确定TNM分期为ⅢA期或ⅢB期；②年龄21～72岁，性别不限；③卡氏评分[12]>70分；④符合“实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumour, RECIST)”[13]制定的可测量病灶标准；⑤无其他严重并发症；⑥既往未行放疗或胸部手术治疗；⑦患者及家属自愿签署知情同意书；⑧临床资料完整。

1.2.2排除标准：①入院前6个月内发生过心肌梗死者；②预计生存时间<3个月者；③伴其他系统恶性肿瘤或肿瘤发生远处转移者；④既往接受胸部手术治疗或放化疗者；⑤临床资料欠缺者。

1.3治疗方法 观察组采用SIB-IMRT联合多西他赛同期化疗，对照组采用IMRT联合多西他赛同期化疗，具体放化疗方案如下。

1.3.1化疗方案：两组均采用多西他赛同期化疗，即多西他赛静脉滴注前1日口服地塞米松(阿特维斯佛山制药有限公司生产，国药准字H44024501)7.5 mg、2/d，连续应用3 d，且均于每个放疗周期开始第1日同步应用多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20020543)75 mg/m2静脉滴注，每周1次，3周为1个化疗周期。两组均行2个周期化疗，化疗期间予止吐、护胃、护肝及减轻骨髓抑制等对症治疗。

1.3.2放疗方案：两组均利用体膜固定方式放疗，利用CT平扫(计量计算)和增强(勾画靶区)图像确定原发病灶呼吸移动度，使用增强CT定位图像为基础勾画靶区，同时勾画食管、心脏、脊髓及正常肺组织等易危及器官，层厚5 mm。扫描图像采用网络传送至Eclipse三维治疗计划系统，由两名资深医师(副主任医师以上)逐层勾画肿瘤靶区、计划靶区(planning target volume, PTV)、计划肿瘤靶区(planning gross target volume, PGTV)等区域。两组均采用累积野方式照射。观察组处方剂量为95% PTV每次1.8～2.0 Gy，治疗30次，共54～60 Gy；95%计划转移淋巴结靶区剂量每次2.0～2.3 Gy，治疗30次，共60～69 Gy；95% PGTV每次2.1～2.5 Gy，治疗30次，共63～75 Gy。对照组处方剂量为95% PTV每次2.0 Gy，治疗30次，共60 Gy。两组均每周连续放疗5 d后休息2 d，共治疗6周。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效评估：两组治疗6周后，参照RECIST[13]评价治疗效果：①完全缓解：基线病灶消失，无新病灶出现，持续时间4周以上；②部分缓解：基线病灶最大径之和减少>30%，持续时间4周以上；③疾病进展：有新病灶出现或基线病灶最大径之和增加>20%；④疾病稳定：介于部分缓解与疾病进展之间。总有效=完全缓解例数+部分缓解例数。

1.4.2短期预后情况：两组于治疗后1个月开始随访，每3个月门诊随访1次，随访时间≥1年，随访时间截止至2019年6月或患者死亡。比较两组生存率、局部控制率及无疾病进展生存时间。

1.4.3不良反应发生情况：观察两组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1一般资料比较 两组性别、年龄、病程、体质量指数、病理类型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 采用不同放疗方式的晚期非小细胞肺癌两组一般资料比较

注：观察组采用同步推量调强放疗联合多西他赛同期化疗，对照组采用常规调强放疗联合多西他赛同期化疗

2.2临床疗效比较 观察组治疗总有效率显著高于对照组，比较差异有统计学意义(χ2=3.149，P=0.039)。见表2。

表2 采用不同放疗方式的晚期非小细胞肺癌两组临床疗效比较[例(%)]

注：观察组采用同步推量调强放疗联合多西他赛同期化疗，对照组采用常规调强放疗联合多西他赛同期化疗；与对照组比较，aP<0.05

2.3短期预后比较 两组均随访至2019年6月或患者死亡，随访率为100%。观察组局部控制率和生存率均高于对照组，无疾病进展生存时间长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

2.4不良反应发生情况比较 两组恶心呕吐、血小板计数下降、白细胞计数下降、放射性食管炎、放射性心包炎及放射性肺炎的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 采用不同放疗方式的晚期非小细胞肺癌两组短期预后比较

注：观察组采用同步推量调强放疗联合多西他赛同期化疗，对照组采用常规调强放疗联合多西他赛同期化疗

表4 采用不同放疗方式的晚期非小细胞肺癌两组不良反应发生情况比较[例(%)]

注：观察组采用同步推量调强放疗联合多西他赛同期化疗，对照组采用常规调强放疗联合多西他赛同期化疗

3 讨论

大多数晚期NSCLC患者已失去手术治疗的最佳时机，临床常采用放疗或同步放化疗，然而患者局部控制率和生存率仍较差[14-15]。Dagoglu等[16]研究发现，晚期NSCLC患者经常规IMRT治疗后临床控制率为50%～70%。Onishi与Araki[17]研究显示，晚期NSCLC患者经常规IMRT治疗后1年局部控制率<20%，推测导致原发肿瘤区域常规IMRT治疗失败的主要原因为局部放疗剂量不足。因此，有学者指出，提高靶区照射剂量是改善晚期NSCLC局部控制率的关键[18]。有文献报道，肺癌患者存在明显的放射剂量-效应关系，即随着放射剂量的增加，肿瘤局部控制率也相应升高[19]，故SIB-IMRT技术应运而生。SIB-IMRT技术通过给予肿瘤靶区较高剂量放射线，并在预防照射区域予以较低剂量放射线，使肿瘤加量和预防照射同时进行，较常规IMRT可提高肿瘤靶区分次剂量，减少照射次数及正常组织损伤，缩短治疗时间，减少肿瘤后期加速再增殖[20]，且常规IMRT对肿瘤周围的正常组织损伤严重，易导致肿瘤复发。

既往不具有手术治疗适应证的晚期肿瘤患者在给予放疗的同时常采用同期化疗。本研究采用多西他赛同期化疗，其抗癌的具体作用机制为：①多西他赛有稳定微管和抗解聚作用，可使肿瘤细胞分裂停滞于对放射线最为敏感的G期、M期，因而可增强肿瘤细胞杀伤作用；②多西他赛可促进乏氧细胞再氧合，诱导肿瘤细胞凋亡[21-23]。一项国外研究表明，NSCLC患者采用多西他赛单药化疗的治疗效果显著优于含铂类化疗方案，病情缓解率为26%，1年生存率约52%，中位生存时间为41周[24]。本研究观察SIB-IMRT联合多西他赛同期化疗治疗晚期NSCLC的临床效果和短期预后，为临床制定NSCLC最佳治疗方案提供参考依据。

本文结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组；观察组局部控制率和生存率均显著高于对照组，无疾病进展生存时间显著长于对照组；两组不良反应发生情况比较差异无统计学意义。提示采用SIB-IMRT联合多西他赛同期化疗治疗晚期NSCLC的临床效果较好，有利于改善近期预后，分析原因可能为SIB-IMRT较常规IMRT的治疗优势更为突出，可进一步提高放疗效果及安全性，再者联合多西他赛同期化疗可使放疗后处于亚致死状态的部分肿瘤细胞失去重新复活机会，并有效杀伤全身微小转移灶。Curran等[25]采用SIB-IMRT治疗晚期NSCLC，取得了较好的局部控制率，治疗后1～3年局部控制率分别为79.0%、66.1%和60.5%，与本研究结论相符。本研究不足之处在于未选取多中心大样本作为研究对象，随访时间较短，未对长期预后进行观察，亦未设置不同的同步加量剂量梯度组进行比较，不能得出最理想的同步加量剂量梯度，故仍需进一步研究。

综上所述，SIB-IMRT联合多西他赛同期化疗治疗晚期NSCLC的临床效果显著，提高了局部控制率和生存率，延长了无疾病进展生存时间，并且未明显增加不良反应，安全性较好。