硫普罗宁联合美他多辛治疗酒精性肝病患者疗效初步研究*

孙红菊,王衍颜,徐丛聪,赵红

酒精进入人体后经血液进入肝脏,在肝脏完成乙醇、乙醛、乙酸的代谢[1]。若长期大量饮酒超过肝脏的代谢能力,乙醇和乙醛会在体内大量积聚,引发酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD),导致肝脏代谢功能紊乱,长期持续损伤可发展成为肝炎、肝纤维化、脂肪肝和肝硬化等疾病[2]。硫普罗宁可清除自由基、抑制脂肪积聚,从而保护肝脏组织,抑制疾病进程[3]。美他多辛能够促进乙醇、乙醛在体内的代谢,避免其大量积聚所导致的肝功能异常[4]。目前,硫普罗宁联合美他多辛治疗ALD患者的研究较少,疗效尚不明确。我们应用硫普罗宁联合美他多辛治疗了ALD患者,观察了血清肝纤维化和肝功能指标的变化,现整理报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经过我院医学伦理委员会审核通过后,选择2017年11月～2018年11月我院消化内科收治的ALD患者76例,男性56例,女性20例;年龄34～58岁,平均年龄为(46.7±7.6)岁。符合中华医学会制定的《酒精性肝病诊疗指南》的诊断标准[5],有长期饮酒史。排除标准：①合并心、肾、脑等原发性疾病;②对研究用药过敏;③近期用过具有肝损害的药物。将患者分成两组,两组性别、年龄和病情等一般情况比较,均无统计学差异(P＞0.05),具有可比性。患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予健康指导,嘱戒酒,多食用水果、蔬菜、低脂、高蛋白食物。给予两组患者硫普罗宁片(国药集团国瑞药业有限公司,国药准字：H20073793)0.1～0.2口服,3次/d,治疗3 m;联合组在此基础上加用美多他辛胶囊(浙江震元制药有限公司,国药准字：H20052458)0.5口服,2次/d,治疗3 m。

1.3 血清检测 采用放射免疫法检测血清IV型胶原(type IV collagen,IV-C)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)和层粘连蛋白(laminin,LN,上海海军医学研究所生物科研中心);使用美国贝克曼-库尔特有限公司生产的DX-800型全自动生化分析仪检测血生化指标。

1.4 超声检查 使用西门子Se-quoia 512型彩色多普勒超声诊断仪检测门静脉内径(portal vein diameter,PVD)、脾静脉内径(spleen vein diameter,SVD)和脾厚度。脂肪肝的诊断：①肝内血流信号减少或不易显示,肝内血管走向正常;②肝脏中度肿大,边缘角圆钝;③肝区近场回声呈弥漫性增强,远场回声逐渐衰减;④肝内管道结构不清;⑤肝右叶包膜和横膈回声不清或不完整。具备上述第①项及第②～④项中任一项者为轻度脂肪肝;具备②、③、④项中两项者为中度脂肪肝;具备①、②、③、④项中两项和第⑤项者为重度脂肪肝[6]。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行数据处理,计量资料以(±s)表示,采用t检验和配对t检验。计数资料的比较采用x2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清IV-C、HA和LN水平比较 治疗后,联合组患者血清IV-C、HA和LN水平显著低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05,表1)。

表1 两组血清IV-C、HA和LN水平( ±s)比较

表1 两组血清IV-C、HA和LN水平( ±s)比较

与对照组比,①P＜0.05

例数 HA(μg/L)IV-C(μg/L)LN(μg/L)联合组治疗前 30 235.4±61.3 182.7±37.8 271.3±60.2治疗后 30 142.6±46.8① 84.3±24.7①134.4±35.2①对照组治疗前 32 234.5±59.7 184.5±40.1 270.2±63.5治疗后 32 186.4±40.5 142.2±29.3 190.5±47.3

2.2 两组肝功能指标比较 治疗后,联合组患者血清ALT、AST、GGT和ALP水平显著低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05,表2)。

表2 两组肝功能指标( ±s)比较

表2 两组肝功能指标( ±s)比较

与对照组比,①P＜0.05

例数 ALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)ALP(U/L)联合组治疗前 30 182.6±51.3 172.6±27.9 327.5±100.2 191.2±65.7治疗后 30 42.6±12.3① 41.3±11.8①119.3±55.6① 91.3±37.8①对照组治疗前 32 180.5±56.7 173.5±30.2 326.2±108.5 190.7±68.4治疗后 32 70.4±20.1 75.2±14.9 180.4±77.8 130.5±43.6

2.3 两组治疗前后MPV、SPV和脾厚比较 治疗前,两组患者PVD、SVD和脾厚水平差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组患者PVD、SVD和脾厚度显著降低,且联合组患者SVD和脾厚度显著低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05,表3)。

表3 两组PVD、SVD和脾厚( ±s)比较

表3 两组PVD、SVD和脾厚( ±s)比较

与对照组比,①P＜0.05

例数 PVD(mm) SVD(mm) 脾厚(mm)联合组治疗前 30 13.4±1.3 8.1±1.8 63.2±15.3治疗后 30 11.8±1.1 6.3±1.2① 54.3±10.7①对照组治疗前 32 13.5±1.2 8.2±1.5 62.7±15.2治疗后 32 12.9±1.4 7.9±1.3 61.9±11.6

2.4 两组脂肪肝改善情况比较 治疗前,两组患者轻度、中度和重度脂肪肝构成比差异无显著性(P＞0.05);治疗后,联合组患者中重度脂肪肝构成比显著低于对照组(P＜0.05,表4)。

表4 两组治疗前后脂肪肝构成比(n,%)比较

3 讨论

肝脏是酒精代谢的主要部位,酒精的大量积聚导致肝脏反复炎症反应,造成肝细胞损伤,肝功能异常。硫普罗宁联合美他多辛治疗ALD患者能有效地促进酒精的代谢,保护肝脏细胞的正常结构和功能,达到抑制纤维化发展,改善肝功能的作用。

ALD患者随肝脏炎症和纤维化进程,后期可发展成为肝硬化、肝癌等疾病[7],严重影响患者生命质量。本研究发现治疗后两组患者血清IV-C、HA和LN、ALT、AST、GGT和ALP水平均降低,且组患者明显低于对照组患者,差异具有统计学意义。在患者饮酒后,乙醇在体内氧化代谢成为乙醛,而乙醛的毒性强于乙醇,易导致线粒体的破坏,激活人体免疫系统[8],引发肝脏炎症反应,从而造成了肝细胞的损伤,引起LN分泌的增多,导致细胞外基质中的胶原大量沉积[9]。炎症反应释放大量的炎性因子,对血管内皮造成损伤,导致内皮细胞对HA的降解减少,肝内IV-C的合成和代谢平衡失调,造成HA和IVC的大量积聚,胶原蛋白增多,刺激纤维细胞的形成,导致出现肝脏纤维化和肝代谢解毒功能异常[10]。硫普罗宁是甘氨酸衍生物,其对人体新陈代谢具有保护作用,加速乙醇和乙醛的排泄,增强肝脏解毒功能,减轻肝脏细胞受到的损伤,从而降低血清IV-C、HA和LN水平,抑制肝脏纤维化[11]。硫普罗宁是临床常用的降低转氨酶、改善肝功能的药物,其通过对体内氧自由基进行清除,从而减少肝细胞受到损伤,保护肝脏正常的代谢解毒功能,降低血清转氨酶水平[12]。美他多辛属于保护肝内离子的化合物,其可以刺激乙醛脱氢酶和乙醇脱氢酶的活性,加速肝脏内乙醇的转化和乙醛的清除[13],从而有效改善患者长期饮酒造成的肝脏血管内皮损伤,抑制炎性反应,减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)对细胞的损伤,从而降低IV-C、HA和LN水平,抑制肝纤维化的进程,改善肝功能。联合组患者在联用两种药物治疗下,有效抑制了肝纤维化进程,改善了肝功能。

由于酒精的长期作用,导致肝脏组织反复发生炎症反应,促进假小叶的形成,导致患者出现肝硬化,引起血管结构异常[14]。酒精中毒的影响还不仅在肝脏,可能对全身各器官,如心脏、胃、脑和血管等造成损害。在存在病毒感染或脂肪肝的人群,饮酒的危害更大。本研究发现治疗后,两组患者PVD、SVD和脾厚度均降低,且联合组患者明显低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。当患者出现肝硬化时,门静脉受到再生结节的压迫,引起肝内循环受阻,肝功能受损,导致门静脉高压。门静脉高压可引起患者血液动力学改变,血流受阻,引起PVD、SVD增宽和脾脏的肿大[15]。硫普罗宁能够刺激肝细胞的再生和增殖,促进患者肝细胞的正常修复,抑制假小叶的形成,从而控制患者门静脉高压症状,达到降低PVD、SVD和脾厚度的作用[16]。美他多辛通过加速酒精的代谢,从而保护肝细胞,抑制肝损伤,控制疾病进展。美他多辛还是一种抗氧化剂,通过促进细胞内谷胱甘肽的作用,从而消除人体氧自由基,提高人体免疫能力,抑制炎症反应的发生,改善患者肝细胞的功能状态,改善门静脉高压,降低了其他并发症发生的风险[17]。

乙醇可以刺激患者体内脂肪合成酶活性的增加,导致脂肪合成增加,使肝内甘油三酯(TG)的沉积,引起脂肪肝[18]。本研究发现治疗后联合组脂肪肝患者构成比明显低于对照组,且差异具有统计学意义(P＜0.05)。肝内脂肪的堆积可以造成肝细胞肿胀,引起血液回流受阻,门静脉压力增加,加重了血流动力学的恶性改变,导致病情愈加严重。门静脉压力的升高导致血流速度缓慢,引起肝内脂肪的堆积,形成恶性循环[19]。硫普罗宁通过对乙醇、乙醛的加速排解,抑制肝脏脂肪合成酶的活性,从而抑制TG的大量积聚,改善患者脂肪肝[20]。美他多辛可以提高辅酶I的活性,促进脂肪的氧化分解,减少脂肪的合成和堆积,改善脂肪肝的发生,且其通过稳定肝内谷胱甘肽的活性,防止了脂肪的过度氧化造成的肝细胞损伤[21]。

综上所述,硫普罗宁联合美他多辛治疗ALD患者可以有效抑制患者肝纤维化,改善脂肪肝程度,有效改善肝脏血流动力学,减少肝细胞损伤,改善了肝功能。