人工智能在糖尿病视网膜病变诊断中应用的研究进展

董荣娜 李晶

天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌科，天津市内分泌研究所，卫健委激素与发育重点实验室，天津市代谢性疾病重点实验室 300134

人工智能(artificial intelligence)是计算机领域重要的前沿技术[1]，简言之，就是通过软件/机器模拟人类的智能，它的本质是一个计算机系统替代人类认知的技术。人工智能可以按照既定的学习步骤，像人类一样不断的学习和进化。本质上，这种形式的“高级训练”允许计算机判断和权衡不同结果[2]，就是让计算机像一个专业的医生一样去处理问题。

糖尿病视网膜病变(DR)是一种可以导致严重视力损害的眼科疾病，是糖尿病患者失明的主要原因。往往只有到了DR晚期才会出现明显的症状。如果尽早发现，就可以通过早期干预来避免视力损害。目前，DR的诊断面临着突出的问题：(1)大量的诊断任务压力巨大。(2)人工阅片效率低，患者得不到即时反馈。(3)优质医疗资源不足，漏诊、误诊存在[3]。通过人工智能对眼底图像进行分析，将有助于减轻防治DR的卫生经济负担。尽早筛查可以使90%的患者避免失明[4-5]。本文对这一领域的研究进展加以综述。

1 人工智能的原理

人工智能技术主要分为以下几大类：机器学习技术、自然语言处理方法、语音、视觉、专家系统、机器人技术等。到目前为止，眼科诊断中应用较多的是机器学习技术和深度学习技术。机器学习过程主要包括两部分：训练数据库和验证数据库[6]。首先，将成千上万个不同情况的DR真实图像汇总为训练数据库，其中大量的数据都已经被真正的眼科专家按照分级标准进行特征性的诊断和标注。然后，设置特定的程序，让计算机不断的接触和识别训练数据库中的已知图像，在识别大量已经明确的视网膜图像之后，通过建立输入、输出模型，让计算机学会对DR进行诊断[7]。类似一个年轻医生自然成长的过程，先学习理论，然后通过不断实践，由上级医生不断纠正和指导，从而提高自身水平，计算机也会不断通过验证数据库中的数据来验证建立的算法，从而不断提高诊断的准确性。

2 人工智能在DR诊断中的应用

2.1 基于数字化成像的远程DR诊断研究 糖尿病患者需要每年进行1次眼科检查，尤其对于危险因素没有得到良好控制的患者，早诊断、早治疗格外重要。但是现实中，接受年检的患者不超过50%。可能是患者自身原因，也有医师不足或告知不充分的因素[8]。相对简单的解决途径是先获取眼底彩色图像，然后远程发送给眼科专家判读。已经有许多国家开展了基于眼底照相技术的DR的远程医疗。常见的远程诊疗系统主要包含以下3个部分：(1)能够获取高质量视网膜图像的图像采集系统。(2)评估DR严重程度的图像阅片系统。(3)将诊断结果传达给基层医师或患者的临床协调系统。包括英国的NHS系统下的National Health System Diabetic Eye Screening Program(NDESP)项目，还有美国Joslin Vision Network(JVN)等远程医疗诊断网络，都一定程度的改善了糖尿病患者致盲率。国内也有类似的项目，如北京市西城区德胜社区卫生服务中心建立社区DR远程筛查系统，也取得了很好的效果[9]。这样虽然提高了筛查率，但仍然存在经济成本和时间成本问题。与远程诊疗系统配套的便携设备是下一代远程设备的发展趋势。如手机设备不仅具备眼底图像采集功能，还将视力眼压等眼科软件、血糖、血压等全身情况监测软件集于一身，既便携、好操作，又简化了就诊和护理的流程。此外，智能手机软件还可以整合数据，便于随访。但还要依赖专业眼科医师进行分析诊断，以准确的制定后续的诊疗和随访方案。这就催生了使用全自动的基于人工智能的分级系统评估图像的需求。

2.2 基于深度学习的人工智能软件在DR诊断中的应用 深度学习被认为是一种很有前途的图像/视频分类和检测技术，它受到大脑神经元的启发，是人工智能的一个子领域。近几年基于眼底照相的糖网人工智能诊断技术是众多眼科疾病AI研发的首选目标。在国外，Google团队研发了糖网人工智能诊断系统，其研究成果主要是基于国际上的公开数据集[10]。2018年4月，美国食品药品监督管理局批准了一种人工智能算法，由IDX公司研发，与眼底照相机结合用于自动识别眼底疾病[11]。人工智能领域在眼科诊断中的高度聚焦，催生了多项利用视网膜图像来测试人工智能诊断系统的研究。Wong等[12]提出基于微动脉瘤和出血的DR的分期模型。Yazid等[13]发表了基于反面阈值法的硬渗出和视盘的分析模型。Akyol等[14]通过使用关键点检测、纹理分析和视觉字典技术进行眼底视盘图像检测。研究表明，计算机智能自动检测的敏感性为75%～94.7%，特异性和准确性相当。另外，一项使用基于智能手机的眼底摄影系统的研究也显示了积极的结果[15]。研究报告称，EyeArt软件用于手机拍摄的视网膜图像时，检测DR的灵敏度高达95%以上[16]。最近，EyeNuk对传统台式眼底照相机拍摄的视网膜图像进行的研究表明，EyeArt智能系统对DR筛查的敏感性为91.7%，特异性为91.5%[17]。Ting等[18]用传统眼底照相机拍摄了多张视网膜图像，研究表明，深度学习在识别DR方面具有很高的灵敏度和特异度。一个自动远程DR筛选程序——智能视网膜成像系统，将免散瞳视网膜图像与早期治疗DR研究的标准数据集图像进行比较，可根据病变情况提出转诊建议，其具有良好的灵敏度和较低的假阴性率。

IDx-DR是美国食品药品监督管理局批准的第一个在非眼科医疗从业人员用于检测DR的人工智能算法，每只眼睛需要拍摄两张45度数字图像(一张以黄斑为中心，一张以视神经为中心)，眼底图像会被发送到云服务器[11]。然后，服务器利用IDx-DR软件和“深度学习”算法，通过与眼底图像的大数据集进行自主比较，仅在20 s内提供诊断结果，并建议转诊或复查，该技术的灵敏度和特异度分别为87.4%和89.5%，而且可用于非眼科专业人员[19]。目前，我国DR的标准测试集尚属于空白，还需建立高质量的DR标准测试集，并推动共享，以推动我国眼科人工智能技术良好、健康发展。

2.3 基于光学相干断层扫描(OCT)成像的人工智能在DR诊断中的应用 OCT是一种非损伤、非接触性、在活体上对视网膜的细微结构进行横截面扫描的检查方法，是临床上诊断视网膜病变的重要手段，对于黄斑水肿的判断尤为重要。糖尿病性黄斑水肿是糖尿病患者失明的主要原因。既往都是设备扫描后再人为判断疾病程度，随着人工智能技术的应用，Chan等[20]整合了几种深度学习程序来区分正常和糖尿病性黄斑水肿受试者的OCT图像。他们联合应用了Alexnet、Vggnet和Googlenet的深度学习特点，使用两个数据集(来自新加坡眼科研究所和香港中文大学)，其软件判断的准确性高达93.75%。Alsaih等[21]使用新加坡眼科研究所的数据集，比较各种机器学习技术，研发的最佳识别糖尿病性黄斑水肿的数据集敏感性为87.5%，特异性为87.5%。另外，Gerendas等[22]研究关注机器学习在检测和分析糖尿病性黄斑水肿患者预后方面的潜力，结果显示312个潜在的预测特征可以预测最佳矫正视力的预后。Hecht等[23]开发的一个机器学习程序，利用OCT图像参数，包括硬性渗出物、视网膜下液体的存在、黄斑水肿的类型和视网膜层内囊肿的位置，来区分糖尿病性黄斑水肿和假性眼球囊样黄斑水肿，该程序敏感性94%～98%，特异性94%～95%，其在治疗方案的制定方面有重要的指导意义。随着人工智能在这一领域的稳定性和适用性的增强，人们希望这些算法能够对各种疾病的诊断和管理产生积极影响。De Fauw等[24]证明，一个基于OCT的人工智能分析程序在提供建议方面可以与眼科专家相匹配甚至超过专家，经过14 884次OCT的训练，它甚至能够通过OCT扫描识别眼科急症。Kermany等[25]还利用深度学习开发了一种基于OCT检查的临床决策支持系统，可用于诊断分析和提供诊疗建议。还有人工智能程序，可以用于评估预测抗血管内皮生长因子治疗的必要性，类似的程序也可能很快被用于帮助筛查或监控患者[26]。

3 人工智能的局限性

尽管人工智能能够带来很多积极的变化，但是也有其局限性。鉴于有装置的敏感性和特异性低于90%，理论上10例患者中可能有1例出现假阳性和假阴性结果[11]。所以，它不是绝对安全的。因此，必须提前告知患者和医生，目前的设备不是100%可靠的。假阴性结果可能会提供一种关于视网膜病变状态的伪安全感。目前，全面的眼科检查仍然是筛查的黄金标准，除非得到适当的证明，否则还不能完全用人工智能设备代替。除了DR外，糖尿病还有许多眼部表现，包括青光眼、老年性黄斑变性、白内障、干眼症等。对这些患者进行全面的检查是正确诊断和治疗的必要条件。虽然一定比例或更高的受试者可以通过IDx-DR检测到，但许多微小的病变会因为无法检测而被忽略。

综上所述，人工智能在医学诊断中的应用，尤其是在眼科领域的应用，预示着一个新时代的到来。它极有可能完全改变DR的诊疗模式。目前基于广域成像和OCT血管造影的血管分析可能对于DR的诊断更为精准。然而，较高的成本会限制其有效应用。使用人工智能对眼部成像、系统参数和其他血清生物标志物进行分析，可提供更全面的诊断建议，未来可能比人类专家的诊断更为精准。

尽管人工智能还存在很多局限，但人工智能的应用，无疑可以让医生减轻工作负担，提高诊疗效率，为卫生服务行业带来了非常积极的支持。2019年中国医药教育协会智能医学专委会智能眼科学组牵头发布了“基于眼底照相的DR人工智能筛查系统应用指南”，以促进人工智能在DR中的合理应用[27]。虽然人工智能对卫生保健部门有帮助，但以目前的研究水平还不能完全代替临床医生，仍然需要人工智能不断的自我优化和完善，以带来更多新的希望。